子宫内膜异位症（以下简称“内异症”）是生育年龄妇女的常见病、多发病。据报道，10%~15%的育龄妇女患有内异症，即全球约有1.76亿女性为内异症患者。内异症病变广泛、形态多样，极具侵袭性和复发性，具有性激素依赖的特点。同时，容易被忽略的一点是，内异症是一种具有“恶性行为”的良性疾病，有可能会发生恶变！
为引起临床医生对内异症的重视，掌握其恶变的危险因素及早期症状，康迅网邀请首都医科大学附属北京儿童医院顺义妇儿医院米鑫教授，针对“子宫内膜异位症恶变的防治”相关内容进行分享，希望对临床有所帮助。
内异症恶变的高危因素
内异症相关卵巢恶性肿瘤存在多种的组织学类型，其中透明细胞癌发生率最高，其次是子宫内膜样卵巢癌，还有少部分为浆液性黏液性卵巢癌。目前，内异症与子宫内膜癌的相关性仍存在争议且相关研究较少，既往两项大规模队列研究和一项病例对照研究均未发现两者之间存在明确的相关性。80%的内异症恶变发生在卵巢（EAOC），不到20%为卵巢外内异症相关癌（EOEAC）。与一般卵巢上皮性癌相比，EAOC具有发病年龄更早、肿瘤分化程度更好、临床分期更早、临床预后相对较好等独特的临床特点。
专家们对内异症恶变的危险因素进行了研究总结，具体如下：
（1）具有较长时间的内异症病史（10~15年）。
（2）为已绝经状态，绝经状态是EAOC的独立影响因素。
（3）处于高雌激素水平或接受无孕激素拮抗的雌激素补充治疗，特别是肥胖者。
（4）存在与内异症相关的不孕，特别是内异症相关的原发性不孕。
（5）痛经与内异症恶变负相关（OR=0.12），不规律的慢性腹痛与内异症恶变显著相关（OR=3.38）。
（6）包块直径超过10 cm，或有明显增大趋势。
（7）影像学可见，囊肿有乳头样结节，血流丰富。
（8）研究发现，EAOC与内异症患者CA125水平差异无统计学意义。
内异症恶变的发生机制
早在1925年就有学者提出，内异症与恶性肿瘤转化之间的潜在关联。随着对内异症和卵巢癌研究的深入及科技的发展，这一观点不断得到支持和拓展。多项临床研究表明，与健康人群相比，内异症患者罹患卵巢恶性肿瘤的风险增加，恶变发生率保守估计为0.7%~1.0%，实际发病率可能还要高。80%的恶变为内异症相关卵巢癌（EAOC），20%为卵巢外内异症相关肿瘤（EOEAC）。目前，研究认为，内异症恶变的发生机制主要有4种。
1.氧化应激反应：反复出血损伤及慢性炎症刺激可导致恶变发生。基于此，相关专家提出了“不典型内异症”的概念，这也被认为是EAOC的典型癌前病变。
2.高雌激素状态：高雌激素状态可参与诱导异位内膜中积累更多的雌激素，从而促进内异症的恶变。
3.免疫反应：免疫反应可导致内异症病灶微环境中细胞免疫减弱、异位子宫内膜细胞清除减少，在卵巢癌中也有同样的发现。
4.分子遗传学改变：单核苷酸多态性、杂合性丢失、长散在重复序列1、甲基化减少、ARID1A基因突变、PTEN基因失活、K-ras基因突变，以及一些信号通路的异常等都可能导致内异症的恶变。EAOC相关分子机制见表1。
注：EAOC为卵巢外内异症相关癌
内异症恶变的诊断标准
目前，内异症恶变的组织学诊断仍主要依赖于Sampson和Scott所提出的标准：（1）癌组织与异位内膜并存于同一病灶；（2）两者具有组织相关性；（3）排除其他部位原发肿瘤的存在；（4）镜下可见异位内膜向恶性组织移行。
米鑫教授曾联合北京市顺义区妇幼保健院张凤格教授等人发表了一篇名为《卵巢子宫内膜异位症恶变25例临床病理及预后分析》的研究论文，选取了2005年6月—2014年6月的190例经手术病理确诊为原发性卵巢癌患者进行对照研究。结果显示，内异症恶变的发病年龄多大于50岁，多以腹痛为首发症状；CA125水平存在轻度升高；FIGO分期期别较早；病理类型主要为透明细胞癌和子宫内膜样腺癌；无进展生存期较优，但远期生存期较差。
内异症恶变的治疗和预防
早诊断、早治疗是防治内异症恶变的最佳策略。对于有子宫内膜异位症状的围绝经期女性，手术是基本的和首选的治疗方法，特别是腹腔镜手术。临床上，不主张“试验性治疗”，特别是“长期”试验性治疗，尤其是绝经期患者，以防贻误病情，漏诊癌瘤。
对于长期或反复发生的内异症，尤其是当超声检查中发现卵巢囊肿性质发生改变时，应进行严格的监测或手术治疗。此外，如果药物治疗失败，子宫和双侧输卵管-卵巢切除术应该是完成生育女性的最终治疗方法。如果手术后疼痛复发或有手术禁忌证，可以选择药物治疗。孕激素和促性腺激素释放激素激动剂被证明可有效减轻疼痛，因此在绝经期内异症的治疗中优先使用。
EAOC和EOEAC在治疗方法上也存在区别。EAOC主要遵循卵巢上皮性癌的治疗原则，早期患者实施全面分期手术，晚期患者实施肿瘤细胞减灭术，术后辅以铂类为基础的联合化疗。对于EOEAC，特别是直肠或直肠阴道隔部位的恶变，术后进行盆腔放疗可能更为有效。
米鑫教授强调，任何疾病都是“防大于治”，内异症恶变也不例外。从预防内异症恶变角度考虑，手术切除良性的内异症病灶后，需评估患者是否存在内异症恶变的危险因素。如果存在较大的恶变风险，建议进行预防性治疗，如药物治疗（激素治疗）或手术治疗（切除病变卵巢），给予激素抑制治疗或彻底的内异症病灶和单侧卵巢的切除，降低内异症恶变发生风险。预防性切除手术包括：子宫切除术、输卵管结扎/切除术、输卵管卵巢切除术等。
首都医科大学附属北京儿童医院顺义妇儿医院 米鑫教授
首都医科大学附属北京儿童医院顺义妇儿医院副院长
编辑丨卢璐
审核丨邢辰
