作者：姚岚 唐神结

第一作者单位：同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

通信作者：唐神结，首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所结核病临床医学中心

引用本文: 姚岚, 唐神结. 抗结核新药与新方案年度进展2024[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(2): 170-175. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20241016-00615.

摘要

我国仍然是全球结核病高负担国家之一，估计每年发病患者为74.8万例，位列全球第三。面对“终止结核病策略”的要求，新药和新方案的研发是关键。目前已有多种新的抗结核药物处于临床试验阶段，如macozinone、sutezolid、alpibectir、GSK3036656等。已上市的药物如利奈唑胺、贝达喹啉、德拉马尼等药物的有效性、安全性和耐药问题也较受关注。同时，敏感和耐药结核病的短程治疗方案一直是临床研究的热点。世界卫生组织也更新了结核病高风险人群的预防性治疗的方案。本文就2023年10月1日至2024年9月30日发表的相关文献进行综述。

世界卫生组织（WHO）《2024年全球结核病报告》的数据显示，2023年结核病重新成为世界第一大传染病“杀手”，全球新发病例数为1 080万例，我国新发患者为74.1万例 ［ 1 ］ 。目前全球结核病防控成效距离WHO和联合国提出的“终止结核病策略”目标还存在很大的差距 ［ 2 ］ 。抗结核新药和新方案的研发对提高结核病尤其是耐药结核病的治疗成功率、减少不良反应、提高患者依从性等方面发挥着重要的作用。本文就2023年10月1日至2024年9月30日国内外有关抗结核新药与新方案的重要文献进行综述，希望对国内同道有所帮助。

一、抗结核新药

（一）尚在临床试验中的药物1. macozinone（MCZ）：结核分枝杆菌细胞壁的合成需要十碳酰磷酰-β-D-核糖氧化酶（decaprenylphosphoryl-β-D-ribose oxidase，DprE1）的参与。MCZ是一种新的DprE1抑制剂，通过阻止结核分枝杆菌细胞壁的合成而发挥抗结核作用 ［ 3 ］ 。有学者使用结核病低氧肉芽肿小鼠模型进行研究，结果显示MCZ比利福平更能有效地减少结核分枝杆菌的菌落形成单位（CFU），表现出了良好的疗效 ［ 4 ］ 。2. 新噁唑烷酮类：寻找利奈唑胺（linezolid，L）的耐受良好的替代品也是一个热点 ［ 5 ］ ，目前临床试验阶段的噁唑烷酮类有sutezolid、TBI-223、delpazolid（LCB01-0371）、eperezolid、radezolid、posizolid，已上市的有特地唑胺和康替唑胺（contezolid，Czd）等 ［ 6 , 7 ］ 。为了确定包含贝达喹啉（bedaquiline，B）、德拉马尼（delamanid，D）、莫西沙星（moxifloxacin，M）、sutezolid（U）的短程新方案（BDMU）中sutezolid的药代动力学、抗菌和杀菌活性，Walter等 ［ 8 ］ 在结核分枝杆菌感染的标准小鼠模型（BALB/c）中使用不同方案。作者发现以BDM为基础的方案优于HRZE（H：异烟肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺）方案，加入sutezolid后疗效更好，这种新的BDMU疗法应该能够将治疗时间缩短25%。Xiong等 ［ 9 ］ 介绍了5例利奈唑胺不耐受病例。结果表明，Czd可能是一种有效且安全的抗结核治疗选择，特别是对于对利奈唑胺不耐受的患者。3. Alpibectir：Alpibectir（BVL-GSK098）是靶向分枝杆菌转录调节因子的小分子药物。Alpibectir作用于VirS，从而增加乙硫异烟胺在体外和体内的生物活性。通过刺激非传统的MymA通路，alpibectir克服了EthA突变引起的耐药。在一项Ⅰ期、双盲、随机、安慰剂对照研究中，alpibectir首次在人体口服给药 ［ 10 ］ 。结果显示alpibectir的耐受性普遍良好，在单次剂量递增或多次剂量递增试验的参与者中未发生严重不良事件。Alpibectir的药代动力学与剂量成正比，并受食物的影响。4. GSK3036656（Ganfeborole）：GSK3036656（Ganfeborole）是一种苯并噁硼唑类药物，也是首个被发现的结核分枝杆菌亮氨酸-tRNA合成酶抑制剂。Diacon等 ［ 11 ］ 在一项2a期试验中评估了Ganfeborole在利福平敏感初治肺结核患者中的有效性和安全性，认为Ganfeborole已证实有对结核分枝杆菌的杀菌活性和可接受的安全性，是肺结核联合治疗的潜在候选药物。（二）已上市的药物1. 利奈唑胺：利奈唑胺是噁唑烷酮类抗生素，是治疗耐多药/利福平耐药结核病（multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）的核心药物之一，但用于治疗结核病属于超说明书用药 ［ 12 ］ 。中国的一项研究发现利奈唑胺初始耐药率低，在所有患者中利奈唑胺的耐药率为0.8%，在耐多药结核中占2.2% ［ 13 ］ 。利奈唑胺的不良反应发生率高，与其线粒体毒性相关 ［ 14 ］ 。在一项回顾性队列研究中显示 ［ 15 ］ ，利奈唑胺治疗组中周围神经病变发生率为35.6%，贫血发生率为27.3%，白细胞减少发生率为22.0%，视神经炎发生率为6.1%。发生周围神经病变的中位时间为3.6个月（IQR 2.1~5.9个月），发生视神经炎的中位时间为8.3个月（6.2~10.7个月）。在多变量分析中，剂量≥12 mg·kg -1·d -1与周围神经病变发生时间（ HR=2.89，95% CI 1.08~7.74）、贫血（ HR=6.62，95% CI 2.22~19.8）、白细胞减少（ HR=5.23，95% CI 1.48~18.5）相关。Hasan等 ［ 16 ］ 通过荟萃分析评估利奈唑胺在含BPaL（preteomanid，Pa）的方案中的安全性和耐受性。结果显示在随机分配到利奈唑胺剂量较高的组中不良事件发生率更高。利奈唑胺剂量为1 200 mg/d的患者中35%发生了3~4级不良事件，而剂量为600 mg/d的患者中这一发生率为22%。作者认为当含有BPaL的方案包括600 mg/d的利奈唑胺剂量时，其耐受性相对较好。在印度，一项多中心、平行、随机临床试验招募了患有前广泛耐药（pre-XDR）或治疗不耐受/无反应的耐多药结核病（MDR TI/NR）的成年人 ［ 17 ］ 。患者被随机分配到不同的利奈唑胺治疗组：26周的BPa和利奈唑胺600 mg/d，持续26周（第1组）；或600 mg/d持续9周，然后300 mg/d，持续17周（第2组）；或600 mg/d持续13周，然后300 mg/d持续13周（第3组）。在治疗结束时，第1、2、3组分别有120例（93%）、117例（94%）、115例（93%）治愈。各组间骨髓抑制差异无统计学意义。在10~26周时，66例患者（第1、2、3组各30、17、19例）出现了周围神经病变，差异有统计学意义。作者认为在pre-XDR或MDR TI/NR肺结核的成年患者中，将利奈唑胺的剂量降低至300 mg/d与标准的600 mg/d剂量同样有效，且与BPa联用时周围神经病变的例数较少。2. 德拉马尼：德拉马尼为硝基咪唑类药物，在我国已经上市。在一项前瞻性多中心研究中，有608例MDR/RR-TB患者入组 ［ 18 ］ 。在24周德拉马尼治疗期间内共有325例（53.5%）报告了710例次不良反应，发生频率最高的前6位依次是血液系统损害（143例，23.5%）、心电图QT间期延长（114例，18.8%）、肝毒性（85例，14.0%）、胃肠道反应（41例，6.7%）、周围神经病变（25例，4.1%）、精神障碍（21例，3.5%）。心电图QT间期延长大多发生在第12周，其中严重不良反应21例（3.5%）；精神障碍患者7例（1.2%），其中严重精神障碍者有2例（0.3%）。含德拉马尼方案安全性总体良好，但我国患者人群中QT间期延长的发生率高于国外的相关报道。3. 贝达喹啉：贝达喹啉是MDR/RR-TB长疗程及短程治疗方案中的最主要药物之一。（1）耐药相关研究：贝达喹啉的耐药问题不容忽视 ［ 19 ］ ，耐多药患者中基线的表型耐药率为2.4% ［ 20 ］ 。为减少耐药性的发生，在研究设计时的方案很重要 ［ 21 ］ 。在一项回顾性观察研究中，Barilar等 ［ 22 ］ 对莫桑比克704株耐利福平结核分枝杆菌进行了全基因组测序。有61株（9%）对贝达喹啉耐药。贝达喹啉耐药率从2016年的3%上升到2021年的14%。值得注意的是，有31株（4%）属于诊断性逃逸暴发菌株，即具有Xpert MTB/RIF未检测到的 rpoB Ile491Phe突变（无其他 rpoB突变）。其中，23例（74%）合并贝达喹啉耐药，13例（42%）对贝达喹啉和氟喹诺酮同时耐药，2例（6%）对贝达喹啉、氟喹诺酮、德拉马尼同时有耐药。在莫桑比克，贝达喹啉耐药在耐多药菌株中发生率高，且发生频率随着时间的推移升至4倍，甚至在无氟喹诺酮耐药的菌株中也发现了这种情况。重要的是，具有Ile491Phe突变的菌株占MDR合并贝达喹啉耐药菌株的31%，占广泛耐药菌株的54%。鉴于目前的诊断方法和治疗方案，除非推出基于全基因测序的技术，否则Ile491Phe引起的利福平耐药和贝达喹啉耐药都可能影响耐多药结核病的防控效果。（2）安全性相关研究：部分新的抗结核药物会延长QT间期，增加心律失常和心源性猝死的风险。Jin等 ［ 23 ］ 采用观察性前瞻性队列，发现在接受贝达喹啉或德拉马尼治疗的患者中，前6个月按心率校正的QT间期（QTc）平均最大增加37.5 ms（IQR：17.8~56.8 ms）。在给药期间，基于贝达喹啉和德拉马尼的方案显示出相似的QTc增加。抗结核药物数量的增加与QTc的增加有关，但在停药后趋于基线值。作者认为基于贝达喹啉和德拉马尼的方案以及合并使用其他QT延长的药物会导致QTc间期适度增加，但临床意义很小。我国也发表了《抗结核药物所致QTc间期延长临床监测和管理专家共识》 ［ 24 ］ ，为及时和规范地发现和处理抗结核治疗过程中出现的QTc延长的不良反应提供帮助。

二、化学治疗新方案

（一）敏感结核病的治疗方案20世纪80年代确立了敏感结核病6个月的标准“短程化疗”方案，极大地缩短了疗程，但学者们从未停止过进一步缩短疗程的探索。2014年接连报道了3种超短程的方案，但均未达到预期疗效，直到2021年报道的2H-Rft（利福喷丁）-Mfx（莫西沙星）-Z/2H-Rft-Mfx方案才达到了和标准方案相比的非劣效性标准，最终被2022年WHO的指南所推荐。随着更多新药的研发，敏感结核病的超短程方案也出现了变化。SimpliciTB是一项部分随机2c期开放标签的临床试验 ［ 25 ］ ，其中一部分为使用4BPaMZ治疗HR敏感的结核病。疗程第8周，4BPaMZ组和2HRZE/4HR组中分别有122例（84%）和70例（47%）痰培养转阴（ HR=2.93，95% CI 2.17~3.96）。痰培养转阴中位时间分别为6周（IQR 4~8周）和11周（IQR 6~12周）。4BPaMZ组中11例（7%）报告了严重的肝脏相关不良反应。作者认为4BPaMZ方案成功地达到了痰培养转阴这一首要有效性终点，具备缩短敏感结核病疗程的潜质。不过由于不良反应导致的退组让该方案未能达成关键的次要有效性终点。在一项多中心、Ⅱb期随机试验中，Perumal Kannabiran等 ［ 26 ］ 探索了在敏感结核病的标准方案HREZ中使用不同剂量的利福平，即10 mg/kg（R10组）和25/35 mg/kg（R25/R30组）。23例［R10：3.8%（4/105），R25：6.3%（7/112），R35：11.3%（12/106）］发生了3/4级肝毒性，15例［R10：1.9%（2/105），R25：3.6%（4/112），R35：8.5%（9/106）］发生了3/4级高胆红素血症，9例［R10：1.0%（1/105），R25：0.9%（1/112），R35：6.6%（7/106）］发生黄疸。R10和R35在肝毒性、高胆红素血症、黄疸和治疗中断方面差异有统计学意义。R25和R35组痰培养转阴时间更快，显著高于R10组；R25组无治疗失败或复发。作者认为对敏感结核病可考虑实施R25方案。对于特殊人群如老年人的结核问题，我国制定了《老年肺结核诊断与治疗专家共识（2023版）》 ［ 27 ］ ，共识形成20条推荐意见供临床医师参考。这对我国老年肺结核早期诊断、规范治疗、改善预后、降低传播风险至关重要。（二）MDR/RR-TB治疗新方案2010年报道的9~12个月的“孟加拉”方案的推出，开启了MDR/RR-TB的短程治疗的新时代。随着新药的推出，特别是贝达喹啉的上市，更短程的方案获得了WHO的指南推荐。1. 6个月方案：SimpliciTB ［ 25 ］ 的另一部分是研究使用6BPaMZ治疗耐药结核病（异烟肼或利福平耐药，或同时耐药）患者，结果显示治疗8周时86%患者出现痰培养转阴，治疗良好结局比例为83%；33例（22%）出现至少1次治疗相关肝功能异常，8例（5%）报告了严重肝脏不良事件。该研究表明BPaMZ方案有缩短耐药结核病治疗疗程的潜力。另一个6个月的短程方案是BPaL（M）。Nyang′wa等 ［ 28 ］ 报告了治疗RR-TB的TB-PRACTECAL试验的最终安全性和有效性结果。试验的第二阶段，改良意向分析中BPaLM组的患者有16例（12%）报告了不良转归，标准方案组中有56例（41%）（风险差异29.2%，96.6% CI 39.8~18.6）；非劣效性和优效性 P<0.000 1）。BPaLM组中有34例（23%）出现3级或以上不良事件或严重不良事件，而接受标准治疗者中有72例（48%）（风险差异25.2%，96.6% CI 36.4~13.9）。截至第72周，标准方案组报告了5例死亡，其中1例与治疗无关，4例（急性胰腺炎、自杀、猝死、心源性猝死）被判断为与治疗相关。作者认为24周的全口服BPaLM方案对治疗利福平耐药肺结核安全有效。这个结果对BPaLM方案成为青少年和成人利福平耐药肺结核的首选方案至关重要。Labuda等 ［ 29 ］ 提供了2019年8月14日至2022年12月31日在美国启动BPaLM方案及BPaL方案的患者数据，两种方案中最常见的不良反应是周围神经病变。截至2023年6月30日，116例接受BPaL的患者中，1例患者在治疗失败后正在使用长疗程方案治疗，3例患者因痰培养转阴延迟而延长了疗程，3例患者复发，4例患者死亡。72%（84/116）接受BPaL的患者和81%（29/36）接受BPaLM的患者结局为治疗完成。Motta等 ［ 30 ］ 关注了TB-PRACTECAL试验中3个干预组的QTc延长问题。结果发现在基于BPaL的方案中，BPaLC（C：氯法齐明）对QTcF延长的影响稍长且持续，但差异（包括变化幅度和随时间变化的轨迹）在临床上并不重要。Günther等 ［ 31 ］ 关注了BPaL（M）方案的药物和药敏试验的可及性。在欧洲44个国家中有23个（52.3%）可以获得构成BPaL（M）方案的所有药物，21个国家（47.7%）对方案的药物都可以进行药敏试验。作者认为欧洲需要快速普及药敏试验及药物可及性以应对耐药的传播。6个月方案研究的成功极大地缩短了MDR/RR-TB的疗程，但是其远期疗效的仍需进一步观察。2. 9个月方案：WHO从2016年开始推荐使用短程方案，主要推荐9个月方案。Korotych等 ［ 32 ］ 评估了3种9个月的全口服改良短程方案（mSTR）治疗RR-TB。6岁及以上的参与者接受了2种方案中的1种：贝达喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星、氯法齐明、环丝氨酸；或贝达喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星、氯法齐明、德拉马尼。6岁以下的儿童接受德拉马尼、利奈唑胺、左氧氟沙星、氯法齐明治疗。82.7%的参与者治疗成功，最常见的不良反应是骨髓抑制［139例参与者（4.9%），157起不良事件（52.2%）］。作者认为在规划下使用mSTR方案能获得高的治疗成功率和良好的安全性。短程方案中药物的替代问题也值得研究。在回顾性队列研究中，Morgan等 ［ 33 ］ 比较了含4个月乙硫异烟胺或2个月利奈唑胺的9个月短程方案（其余药物包含贝达喹啉、左氧氟沙星/莫西沙星、氯法齐明、乙硫异烟胺、乙胺丁醇、高剂量异烟肼、吡嗪酰胺）。结果利奈唑胺和乙硫异烟胺方案组在治疗成功率、病死率、治疗失败率方面差异无统计学意义。作者认为治疗MDR/RR-TB的9个月短程方案中可用利奈唑胺替代乙硫异烟胺。Zainabadi等 ［ 34 ］ 评估使用二线方案（贝达喹啉、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、利奈唑胺、氯法齐明）治疗耐药结核病和一线方案（HREZ）治疗敏感结核病。结果在治疗的前2周，一线和二线方案的早期杀菌活性相似。敏感结核病和耐药结核病队列中相同比例（77.8%）的受试者在治疗2个月后痰培养阴性。尽管在治疗开始时耐药结核病组的病情更严重，但接受全口服二线治疗方案的耐药结核病患者对治疗的微生物反应与接受一线治疗方案的敏感结核病患者相似。3. 长程治疗方案：对于不符合短程治疗要求的患者，只能选择长疗程方案。Kho等 ［ 35 ］ 分析了来自多个国家前瞻性观察队列（endTB）的数据，以估计接受长疗程（18~20个月）MDR/RR-TB的治疗成功相关因素。在1 286例患者中，54例（4.2%）在痰培养转阴后复阳，中位时间为转阴后173（93~306）d。空洞性疾病、体重指数<18.5 kg/m 2、丙型肝炎、既往使用二线药物治疗、首次痰培养转阴时间较长的患者可能会受益于转阴后的密切监测。2024年6月WHO发布了《关于耐药结核病治疗的关键性修订的快速通告》 ［ 36 ］ 。指南制定小组（GDG）就以下2个建议达成了共识。第一，WHO建议启用一种6个月BDLLfxC（L：600 mg/d；Lfx：左氧氟沙星）方案治疗氟喹诺酮类耐药或敏感的MDR/RR-TB患者（有条件推荐，证据可信度非常低）。第二，WHO推荐使用3种9个月全口服方案（即BLMZ、BLLfxCZ、BDLLfxZ）取代目前推荐的长程方案来治疗已经排除FQs耐药的MDRF/RR-TB患者。就这3个方案的优先顺序而言，BLMZ>BLLfxCZ>BDLLfxZ（有条件推荐，证据可信度非常低）。在决策是否为患者纳入这些方案时，需要对患者开展快速药敏检测排除氟喹诺酮耐药。对于广泛耐药、或不符合短程方案纳入条件、或短程方案治疗失败的患者，需遵照WHO指南制定个体化的长程方案。（三）结核病的预防性治疗对结核病高风险人群的预防性治疗也是终结结核病的重要环节。2024年9月9日，WHO发布了《世界卫生组织结核病整合指南模块1：结核病预防性治疗（tuberculosis preventive treatment，TPT），第二版》。指南指出：无论患者是否感染HIV，推荐使用以下TPT方案：单药异烟肼每日服用持续6或9个月（6H或9H），或异烟肼联合利福喷丁每周1次持续3个月（3HP），或异烟肼联合利福平每日服用持续3个月（3HR）（强推荐，证据可信度中至高）。替代方案为：异烟肼联合利福喷丁每日服用持续1个月（1HP）或单药利福平每日服用持续4个月（4R）（有条件推荐，证据可信度低至中）。对于MDR/RR-TB患者的密切接触者，应使用单药左氧氟沙星每日服用持续6个月（6Lfx）进行TPT（强推荐，证据可信度中） ［ 37 ］ 。

三、总结和展望

面对结核病特别是耐药结核病的挑战，新药和新方案的出现为患者带来了新的希望。结核分枝杆菌的独特生物结构和特性，造成新药的开发难度大、开发周期长。耐药菌的出现，甚至出现新药的耐药更是需要我们加快研发。应加快我国自主研发新药如吡法齐明、舒达吡啶、JBD0131等临床试验研究的进程，促使这些药物尽快在我国上市。此外，我们还必须高度重视药物的不良反应，特别是新药在临床大规模应用后及多种新药联合使用时。另一个问题是药物的可及性，WHO推荐的短程方案中的有些药物还未在中国上市，同时也缺乏中国人群的数据，因此阻碍了短程方案在我国的推广与应用。当然，研究适合我国广大患者的结核病及耐药结核病新方案更是迫在眉睫的任务。

参考文献（略）