尽管男性和女性调节动脉血压的内在机制相似，但在分子、细胞和组织水平上存在显著差异。两性之间的这些生理差异可能导致疾病发病、易感性、患病率和治疗反应的差异。高血压和心血管疾病（CVD）进展中的关键系统包括交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和免疫系统，在男性和女性中可被不同地激活。绝经前女性的心脏保护程度高于年龄相仿的男子，性激素如雌激素和睾酮以及性染色体补体可能导致血压和CVD的性别差异。在细胞水平上，细胞衰老途径的差异可能有助于延长女性的寿命，也可能限制高血压引起的器官损伤。此外，许多生活方式和环境因素——如吸烟、饮酒和饮食都可能以性别特异性的方式影响血压和CVD。
高血压是CVD的主要风险因素，这是最常见的全球死亡原因。尽管绝经前女性高血压的发病率和严重程度均较低，因此CVD的发病率较男性低，绝经后风险急剧增加。多种因素——包括生物年龄、性激素、性染色体和生活方式，以及环境因素和组织特异性基因表达在整个生命过程中均会影响血压和心血管表型。生物性别和性别差异存在于CVD的风险因素、发病率、死亡率和心血管事件后对治疗的反应。这些差异引起人们的关注，因为女性心血管事件后死亡风险较高，对治疗反应较差。越来越多的证据表明，对男性的研究结果并不总是适用于女性。然而，女性在临床前动物研究和人类临床试验中的代表性仍然不足。因此，需要更多的研究来了解高血压和相关CVD的性别差异。这篇综述探讨了目前关于高血压和CVD病因和结局的性别差异的发现和知识空白，现撷取部分如下。
图1. 一生中心血管风险的决定因素
生理年龄
女性的寿命较男性长——平均多活5年，而且在任何年龄死亡的可能性均低于男性：95%的百岁老人是女性，女性新生儿更有可能活到童年。然而，死于CVD的女性多于男性，尽管这些死亡延迟了10年左右。生理年龄可能在与血压调节和心血管功能相关的两性差异中起主要作用，从而导致心血管风险的性别差异。
血压调节
与年龄相关的血压变化。在哺乳动物中，包括人类，动脉血压随年龄增长而增加。然而，在人类和其他哺乳动物中，雄性与雌性的增长模式有所不同。出生时血压较低（40~50 mm Hg），直到青春期血压稳定上升，此时男女血压值出现差异。在男性中，血压持续升高，从10岁到40岁增加约25 mm Hg，但在女性中，同期血压升高仅为15 mm Hg。然而，从60岁开始，女性的血压开始急剧上升，并最终超过同龄男性。
图2. 在人的一生中，男女的血压均会发生变化
肾功能
肾脏在血压中起关键作用，随年龄增长或疾病进展，肾功能丧失可导致血压升高。衰老与肾脏结构改变有关，包括肾小管萎缩、间质纤维化和肾小球硬化导致的皮质质量减少，以及肾小球滤过率（eGFR）下降，30岁以后，eGFR每10年下降约10%。eGFR的降低伴随肾血流量的下降和肾血管阻力和肾小管功能障碍的增加。随年龄增长，肾功能的下降与肾单位的损失有关，这可能是导致>60岁人群中慢性肾病患病率较<60岁人群高两倍的原因。高血压、肥胖和糖尿病等合并症加速了细胞老化，进一步增加肾脏疾病和CVD风险。
肾功能存在性别差异，特别是在盐和水处理机制方面，这是在血压调节中起关键作用的过程。对大鼠和小鼠的研究表明，在动脉压较低的情况下，雌性的钠排泄量与雄性相同。这种更强的钠排泄能力可能导致雌性成年啮齿动物的基础血压（5~10 mm Hg）较雄性啮齿动物更低。与这些发现一致，一项针对12名高血压和7名正常绝经后女性的小型研究报告称，绝经后高血压女性对盐的敏感性增加。此外，在有重度子痫前期病史的女性（n=22）中，与年龄和胎次匹配的对照组（n=7）相比，绝经前血压盐敏感性增加。与对照组相比，绝经后女性子痫前期和高血压患者盐敏感性增加的机制基础尚不清楚，但临床前和临床研究表明性激素在一定程度上通过调节肾小管钠重吸收起作用。
性激素
01
雌激素
大量证据表明，雌激素与女性低血压有关。因此，施用外源性雌激素可能也会降低血压。然而，关于外源性雌激素治疗对人类血压的影响，报道结果不一致，各种研究表明血压可降低、升高或不变。这种反应似乎取决于所使用的雌激素化合物的类型、雌激素的剂量和测量血压的方法。动物研究提供了更有力的证据，即雌激素影响血压和CVD；尽管并非全部研究均表明，雌激素具有降低血压的作用，但对心血管功能也有其他有益作用，如舒张血管。与人类研究一样，关于雌激素对血压影响的不同研究结果可能取决于剂量、给药途径、动物品系、年龄和替代时间，或可能反映血压测量方法灵敏度的差异。特别是，雌激素的剂量在不同的研究中差异很大（>60倍）。因此，确定雌激素对心血管有益的治疗范围将有助于推动这一领域的发展。
02
睾酮
睾酮给男性带来了许多生理上的优势，使男性较女性体型更大、骨骼更强壮、肌肉更发达、心脏更大。特别是，男性的左心室较女性大30%，心率每分钟低5~10次，这使得男性的心脏储备更大。然而，在血压方面，睾酮具有升高血压的作用，随男性年龄的增长，可能会增加CVD风险。尽管睾酮可刺激血管舒张和血管收缩通路，但在大鼠和小鼠中，它将RAAS的平衡转向升压通路，其中睾酮与AT1R的激活相关，导致血管收缩，肾脏钠潴留增加以及心脏肥大。大量临床前研究表明，男性血管和肾脏的AT1R：AT2R比值高于女性。此外，与雌性大鼠相比，雄性大鼠对ET1的血管敏感性增加，这是由于ETAR的表达增加，从而促进血管收缩。此外，睾酮已被证明能增加雄性和雌性大鼠的钠重吸收。
生活方式和环境因素
许多生活方式和环境因素影响血压和CVD风险，这些已进行了广泛的研究。然而，有些风险因素似乎对女性的影响更大，而另一些风险因素对男性的影响更大。虽然一些生活方式和环境因素明显对某一性别的影响不成比例，但潜在的机制尚不清楚，需要进一步调查。
参考文献：Katrina M. Mirabito Colafella and Kate M. Denton. Sex-specific differences in hypertension and associated cardiovascular disease. Nat Rev Nephrol, doi: 10.1038/nrneph.
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（来源：《国际循环》编辑部）
