引言

IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）作为最恶性的脑肿瘤类型之一，其患者的5年生存率不足10%，现有的一线治疗手段效果有限。研究表明，GBM免疫抑制环境中的肿瘤相关巨噬细胞是导致治疗抵抗的主要原因之一。

2024年6月10日，北京神经外科研究所江涛院士团队、新加坡分子与细胞生物研究所Vinay Tergaonkar教授团队、韩国三星医学中心Do-Hyun Nam教授合作，在Nature Cell Biology以封面文章发表了题为Tumour microenvironment programming by an RNA-RNA-binding protein complex creates a druggable vulnerability in IDH-wild-type glioblastoma 的研究性论文。该研究揭示了一种独特的RNA:RBP复合物-LOC:DHX15，在IDH野生型GBM疾病进展中发挥关键作用。研究团队进一步证明，该RNA:RBP复合物通过调控肿瘤细胞与巨噬细胞的互作，重编程肿瘤微环境，从而影响肿瘤的生长和发展。特别重要的是，研究指出靶向该复合物能显著减少肿瘤相关巨噬细胞的浸润，提高对标准治疗替莫唑胺（TMZ）的响应率。这项研究强调基于RNA:RBPs复合物而非传统蛋白靶向的治疗策略的重要性，为IDH野生型GBM的治疗开辟了新的方向。

GBM患者预后差，现有治疗选择有限。胶质瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞（GAMs）在免疫微环境中的变化被认为是肿瘤发展、治疗抵抗的主要驱动因素之一，GAMs占胶质母细胞瘤免疫细胞群的30-50%。寻找调控GAMs浸润的新因子和机制对于开发新的治疗手段至关重要。虽然已有研究发现了一些调控因子及其靶向策略，但准确的调控机制尚不明确。与此同时，现有的靶向策略大多基于蛋白质。通过来靶向RNA以调控GAMs浸润可能有助于拓宽现有治疗策略的范围。人类基因组中只有少部分基因编码蛋白质，且不到5%的基因被用作药物靶点。随着小分子药物靶向RNA和RNA结合蛋白（RBPs）进入临床，靶向RNA和RBPs可能成为靶向GAM浸润和治疗GBM的新前沿。大脑是RBPs表达最高的器官之一，这意味着RNA和RBPs在调节该组织的生理机能中具有重要作用。已有研究显示，许多RBP在胶质瘤中异常表达，并促进肿瘤的发生和生长。因此，RNA-RBP复合物的研究有有望通过扩展药物开发的化学空间，开辟新的治疗途径。为了发现在GBM中具有重要功能的RNA (本研究主要关注长链非编码RNA)，研究团队充分利用江涛院士团队建立的CGGA数据库平台 (http://cgga.org.cn/) 的优势。他们挖掘出了一个高度保守的lncRNA-LOC（其小鼠直系同源物为Gm16685），并且发现与巨噬细胞浸润密切相关。通过结合来自患者样本的测序数据及实验验证，作者发现LOC的表达受IDH突变状态的调控，而IDH突变则通过高度甲基化其CpG岛来抑制LOC的表达。为了探索LOC与巨噬细胞浸润的关系，研究团队分析了来自IDH野生型GBM的单细胞和组织块的转录组测序数据，结果显示LOC的表达与巨噬细胞浸润高度正相关，并且其主要表达于肿瘤细胞与巨噬细胞中。此外，基于RNA scope的染色实验进一步验证了这一结论。作者还利用LOC/Gm16685敲除小鼠模型，在IDH野生型GBM模型中验证了LOC/Gm16685在肿瘤微环境和肿瘤干性维持中的关键作用。机制研究发现，LOC能与RNA解旋酶DHX15形成LOC:DHX15复合物，该复合物能过捕获炎症信号通路负调控因子磷酸酶Wip1，并隔离其与NFκB和p38等信号通路的底物，从而抑制这些信号通路的激活，进一步影响巨噬细胞浸润及相关因子的表达。有趣的是，在肿瘤细胞内部，LOC的表达也受NFκB通路的调控（LOC/Gm16685的启动子区域含有保守的NFκB结合位点），这表明该复合物介导了肿瘤细胞内外的两种正反馈回路。在临床前小鼠模型中，通过RNA解旋酶抑制剂靶向该复合物显著抑制了肿瘤的生长并提高了存活率，且RNA解旋酶抑制剂与标准治疗替莫唑胺（TMZ）的联合应用呈现出协同效应。综上所述，本研究发现RNA-RNA结合蛋白复合物LOC:DHX15通过在肿瘤细胞和免疫细胞之间建立正反馈回路，增强了癌症的侵袭性，推动了免疫细胞浸润和肿瘤生长。利用能穿透血脑屏障的小分子靶向这种复合体，不仅能显著改善治疗效果，还能破坏其正反馈回路，抑制癌细胞的存活和干细胞样特性。这项研究提示，靶向RNA-RNA结合蛋白复合物可能成为治疗GBM的一种前景性策略。模式图（Credit: Nature Cell Biology）这项研究的发现不仅揭示了在GBM治疗中一个新的治疗靶点，也为RNA和RNA结合蛋白在肿瘤免疫微环境调节中的关键作用提供了新的认识，为开发新型治疗策略提供了理论支持和实验依据。该研究成果发表在近期的Nature Cell Biology封面文章上，论文第一作者为新加坡分子与细胞生物研究所的吴乐乐博士、北京市神经外科研究所的赵征副研究员、韩国三星医学中心Yong Jae Shin博士以及北京市神经外科研究所尹艺运博士研究生。通讯作者为北京神经外科研究所江涛院士、新加坡分子与细胞生物研究所Vinay Tergaonkar教授。

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01428-5

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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