尾巴是一个线索。当某些种类的老鼠变老时，它们的尾巴会变硬并打结。但在圣路易斯华盛顿大学医学院分子生物学家Shin-Ichiro Imai的实验室里，老年啮齿动物的尾巴却很柔软，几乎是直的。转基因小鼠似乎也在其他方面抵抗衰老。它们比对照组的老鼠更健壮，花更多的时间在运动轮上蹦蹦跳跳。Imai和他的同事今年早些时候在《细胞代谢》(Cell Metabolism)杂志上报告说，最引人注目的是，这些动物的寿命比正常动物长了7%，多活了58天。
研究人员进行的基因改造增强了从动物大脑到身体的关键通信信号。由于这种调整，下丘脑(大脑深处的生理控制中心)中的一组特定神经元随着动物年龄的增长而保持活跃。Imai的研究小组发现，这些神经元通过交感神经系统向动物的脂肪储存发送信号，交感神经系统是一个神经网络，将大脑的信息传递到全身。作为对信号的反应，老鼠的脂肪燃烧脂质，并分泌一种被称为NAMPT的远距离信号，这种信号可以预防身体其他部位(包括下丘脑本身)的衰老相关损伤。
Imai的研究小组发现，在老鼠身上，发送初始信号的神经元通常会随着年龄的增长而减弱。“底线是，”他说，脂肪储存“不能得到适当的刺激”，动物积累脂肪，变得久坐，产生更少的NAMPT。换句话说，沟通障碍会导致身体衰退。抵消它似乎能让老鼠保持活力。
越来越多的科学家正在研究器官和组织(包括大脑、肝脏，以及肌肉和骨骼等看似不那么健谈的组织)之间的交流如何预防年龄的破坏，Imai和他的团队就是其中之一。哈佛医学院的遗传学家Norbert Perrimon说:“如果我们想了解衰老过程，我们需要了解器官间的交流。”去年，美国国家老龄研究所(National Institute on Aging)首次申请拨款提案，以研究这种联系。阿尔伯特·爱因斯坦医学院的神经内分泌学家蔡东生说，虽然这项研究还处于早期阶段，但“我们越来越有信心”，器官之间的错误的串扰会随着时间的推移而导致衰退。
多个实验室已经开始测试解决动物器官间交流问题的方法。如果科学家能将这些发现扩展到人类衰老，Imai和其他人希望类似的干预措施能提供一种减缓我们自身身体退化的方法。
在过去的几十年里，研究人员发现远距离信号传递的范围超出了一些腺体和器官——胰腺、甲状腺、睾丸和卵巢——这些腺体和器官会分泌出胰岛素和睾酮等我们熟悉的激素。现在，大多数器官和组织似乎都在用各种各样的分子信息相互轰击。例如，脂肪会发出100多种不同的分子，这些分子可能是信号，而肌肉会发出600多种。即使是骨头，长期以来被认为是强壮的，沉默的类型，原来是健谈的，接触到肌肉，大脑和其他器官。
不断扩大的信号网络也包括神经系统。除了发现大量新的分子信号外，研究人员还修改了几个世纪以来的神经系统图谱，将新发现的具有意想不到连接的电路包括在内。“我们正在重新定义解剖学，”牛津大学的神经学家Ana Domingos说。
器官间的交流对健康有很大的影响。例如，当患者患上胰腺炎(胰腺的一种炎症)时，“有50%的可能性炎症反应会转移到肺部，”基尔基督教-阿尔布雷希特大学的生物化学家和分子生物学家斯特凡·罗斯-约翰说。肇事者是胰腺释放到血液中的分子。他说，当肺部受到影响时，胰腺炎有一半是致命的。
科学家们刚刚开始整理人体的杂音。例如，血液中含有丰富的分子，这些分子可能是器官间的信息，控制着生理方面或影响衰老。即使是看起来不像众所周知的信号的物质也可能起到信使的作用，正如科学家们在发现一氧化氮等气体会影响器官时所了解到的那样。然而，斯克里普斯研究所的分子生物学家伊利亚·德鲁吉宁说，仅仅从血液中捞出蛋白质等看似合理的信号分子是不够的。“如果你给血液拍一张快照，你就不知道蛋白质从哪里来，到哪里去了。”
在2021年，Droujinine、Perrimon及其同事揭示了一种识别潜在器官间信号的技术。该方法涉及对动物体内的特定器官进行基因改造，使其细胞在即将分泌的蛋白质上附着一种标记物，即分子生物素。当这些被标记的蛋白质离开它们的宿主器官，前往身体的其他地方时，它们会携带一个标记它们起源的徽章。研究人员在果蝇身上测试了这项技术，发现51种蛋白质从动物的肌肉转移到头部，269种蛋白质从脂肪体(昆虫的主要能量仓库)转移到腿部。根据德鲁吉尼和佩里蒙等人在2022年进行的一项后续研究，装载生物素的分子也会在小鼠体内从一个组织传播到另一个组织。
德鲁吉宁警告说，并不是这种技术捕获的所有蛋白质都是信息。有些可能只是漂浮在血液中，研究人员需要排除它们。但是一旦有了器官间信号的全面列表，Perrimon说，“那么我们就可以系统地研究它在衰老过程中是如何变化的。”
通过研究果蝇，贝勒医学院的分子生物学家李洪杰和他的同事们设计了另一种技术来构建这个列表。他们对苍蝇体内所有细胞的信使RNA (mRNA)分子进行测序。每个信使rna都携带着制造特定蛋白质的指令。通过分析mRNA的种类，研究人员可以识别信号分子及其受体，将它们映射到特定的器官，并推断潜在的传播途径。例如，如果一只苍蝇的肌肉产生一种特定的蛋白质信号，而它的脂肪产生相应的受体，那么两者可能正在转换。
在最近发布到bioRxiv的预印本中，李和他的团队在昆虫中发现了大脑的三个笔友。其他科学家之前的研究已经确定了其中的两个，脂肪和肠道，但李的研究小组发现，苍蝇的大脑也在与生殖器官聊天。李说，这种相互作用“并不奇怪”。“毕竟，我们身体的大部分部位或多或少都是由大脑控制的。”不过，他说，研究人员通过多种证据证明了这种传播渠道的存在。
关于大脑如何与远处的器官交流，也有了更清晰的认识。多明戈斯说，早期解剖学家通过解剖绘制神经系统图。然而，更好的显微镜、用于标记特定类型神经元的升级标记，以及可以使动物身体透明的新技术，已经揭示了新的电路，并排除了长期以来被认为存在的联系。
例如，有证据表明，交感神经与主要的脂肪——白色脂肪组织相连，但研究人员未能在活体动物中证实两者之间的直接联系。2015年，多明戈斯和他的同事放大了活体小鼠侧翼的脂肪，发现神经和脂肪细胞发生了接触，神经纤维似乎抓住了单个脂肪细胞。
多明戈斯的团队还发现了这些连接传递的信息。研究人员刺激了交感神经元，发现脂肪细胞通过消化脂质做出反应。长期以来，研究人员一直认为激素会刺激脂质分解。但多明戈斯的研究和包括今井在内的其他研究小组的研究结果表明，交感神经系统在基本代谢中发挥的作用比预期的要大。这些研究确定了特定的神经元。
Imai的研究小组发现，这种大脑与身体的联系随着年龄的增长而减弱。研究人员发现，随着小鼠年龄的增长，下丘脑的神经元变得不那么活跃，交感神经从白色脂肪组织中收缩。因此，该组织受到的神经刺激减少，产生的保护下丘脑和其他组织的NAMPT分子也减少，从而可能造成功能障碍的恶性循环。今井说，引发这种衰退的原因尚不清楚，但罪魁祸首可能是与年龄有关的下丘脑炎症、白色脂肪组织，或两者兼而有之。
法兰克福歌德大学的心血管生物学家斯蒂芬妮·迪梅勒和她的团队在2023年透露，随着老鼠年龄的增长，心脏也会失去与大脑的关键神经连接。他们检查了年轻和年老老鼠的心脏，发现随着老鼠年龄的增长，左心室的神经纤维消失了，而左心室是将血液输送到身体大部分的地方。但这些纤维并没有死亡，而是缩回，与心肌分离。这种变化降低了心率变异性，这是衡量心率正常波动的一种指标。变异性的降低可能意味着对心脏的神经系统控制出现了问题。随着年龄的增长，人们的心率变异性也会下降，这似乎预示着过早死亡。
迪梅勒和他的同事发现，神经衰退的触发因素是衰老细胞，即随着年龄增长而在组织中积累的受损细胞。当研究人员用两种药物去除小鼠心脏中的衰老细胞时，神经重新连接。老年人的心脏是否会遭受类似的神经丧失，这是Dimmeler和同事们试图回答的问题，但“要获得健康的人类心脏并不那么容易，”她说。
研究人员在实验动物身上发现了其他例子，表明器官间交流的改变会促进身体衰退或加速衰老。爱荷华州立大学(Iowa State University)的遗传学家白华(Hua Bai)和他的同事发现，随着果蝇年龄的增长，它们相当于肝脏的器官会释放出更多促进炎症的免疫分子——细胞因子。反过来，这种蛋白质刺激昆虫的心脏异常跳动。(研究人员依靠高速摄影，而不是微型心电图仪来检测心律的变化。)白说，这种改变的跳动模式是否对苍蝇有害尚不清楚，但哺乳动物会产生一种类似的细胞因子，IL-6，其水平随着年龄的增长而飙升，这表明类似的影响可能发生在人类身上，并随着年龄的增长导致心脏变弱。
另一种实验室最爱的线虫，秀丽隐杆线虫，提供了更多的证据将衰老与器官颤动联系起来。线粒体是细胞中产生能量的细胞器，随着时间的推移，由于活性氧、代谢的有害副产物或其他原因，线粒体会受到损害。结果，细胞器中的蛋白质会开始折叠成错误的形状。这些畸形的蛋白质会破坏线粒体产生细胞所需能量的能力。随着蛋白质的积累，它们还会引发一系列保护性变化，即线粒体未折叠蛋白质反应，这种反应可以恢复正常的蛋白质折叠，并破坏任何被破坏的蛋白质。
但是细胞不只是修复自己的细胞器。加州大学伯克利分校(University of California, Berkeley)的分子生物学家安德鲁·迪林(Andrew Dillin)及其同事发现，它们还会发出警告信息，在器官之间扩散，引发远处组织线粒体中的未折叠蛋白质反应。“一个器官的压力可以传递到另一个器官，以帮助保护它，”迪林说。这种反应可以防止受体组织中的蛋白质错误折叠。
这种保护作用可以延长寿命。去年，迪林和同事发现，当他们刺激某些神经系统细胞中的未折叠蛋白反应时，这种反应也会发生在动物的肠道中。其中一些蠕虫的寿命比正常情况长20%以上。然而，有证据表明，随着生物体年龄的增长，线粒体未折叠蛋白的反应有时会过于有效，变得具有破坏性。
如果在动物身上发现的器官间交流通道在人类身上也同样强大，那么它们可能会激发出治疗特定疾病的新方法，甚至可能抵消衰老本身。例如，李在果蝇研究大脑和远端组织之间的联系的基础上，设想了治疗神经变性的新方法。潜在的治疗方法通常不能穿过血脑屏障，这是保护器官的保护层。但他说，他的团队的工作表明，医生可以治疗一个更容易进入的器官，然后通过可以跨越屏障的信息将益处传递给大脑。
在成千上万的器官间信息穿过身体，有几个是最有希望的治疗方法。骨钙素是一种由骨骼分泌的激素，是人体最丰富的蛋白质之一，它可能是这一群体的领导者。科学家们最初预计这种分子会增强骨骼，而失去它会导致骨骼变弱。但是，当哥伦比亚大学的遗传学家和生理学家Gerard Karsenty和他的同事们在20世纪90年代中期对小鼠进行基因改造，使其缺乏骨钙素时，“它们的骨骼很漂亮，”他说。
对这一惊人结果的后续研究表明，骨钙素并没有增强骨骼，而是带来了多种代谢益处，包括刺激肝脏释放更多胰岛素，刺激肌肉在运动中吸收葡萄糖。2013年，Karsenty的团队震惊了其他研究人员，他们发现缺失骨钙素的小鼠在标准记忆测试中失败，这表明骨钙素信号对认知也至关重要。
考虑到它的许多积极作用，“骨钙素可以抵消衰老的一些表现，”Karsenty说。他和他的同事们现在正在研究通过基因工程产生额外数量的蛋白质的老鼠，以确定它们是否活得更长。基因工程不太可能成为人类抗衰老的实用手段，但科学家们也开发了一种分子，可以提高老鼠体内的骨钙素水平。Karsenty说，如果这种化合物在老鼠身上是安全的，并且似乎可以改善它们的健康，那么人体试验是可能的。
Imai认为他的团队关于下丘脑和NAMPT的发现也可能为新疗法提供基础。从脂肪中释放的NAMPT被包装在称为细胞外囊泡(EVs)的脂质球体中。研究人员已经证明，注入来自年轻老鼠的充满nampt的电动汽车可以使老年啮齿动物的寿命延长10%。今井设想，人们的电动汽车可以被收集和冷冻。需要补充能量或试图延缓衰老的老年患者可以接受储存的ev输注——本质上，这是一剂他们自己的青春。他说:“这可以在(收集后)一个月、六个月甚至一年后进行。”
就像其他利用器官间交流来对抗衰老的可能策略一样，Imai的想法仍然是一种愿望，建立在来自苍蝇和老鼠的诱人线索之上。目前，他和其他研究人员仍在试图破译器官之间的对话，以及隐藏在对话中的关于年轻和死亡的线索。
