肿瘤溶解综合征（Tumour lysis syndrome，TLS）是一种严重的肿瘤急症，特征是大量肿瘤细胞崩解，导致细胞内成分迅速释放到全身循环中，超出机体的稳态调节能力。这一过程引发高尿酸血症（由细胞内DNA释放所产生的副产物）、高钾血症、高磷血症、低钙血症及黄嘌呤积聚。这些电解质和代谢失衡会显著增加急性肾损伤、心律失常、癫痫发作、多器官衰竭的风险，罕见情况下甚至可能导致死亡。虽然TLS可以自发发生，但通常在有效治疗开始后不久出现，尤其是对于具有大量癌细胞负荷的患者（定义为≥500g或儿童中≥300g/m²体表面积）。为预防TLS，必须进行密切监测并通过补液改善肾脏灌注和尿量，以减少肾小管内尿酸或磷酸钙沉积的风险。干预措施基于患者发生TLS的风险，可能包括使用拉布立酶（rasburicase）和别嘌呤醇（allopurinol）。在TLS管理中，别嘌呤醇等黄嘌呤氧化酶抑制剂的应用可能导致黄嘌呤积聚，因其通常被酶转化为尿酸。是否测量黄嘌呤水平对优化别嘌呤醇或拉布立酶的使用具有临床意义，尚待确定。
引言
肿瘤溶解综合征（Tumour lysis syndrome，TLS）是一种严重的代谢紊乱，通常在使用有效疗法治疗肿块型恶性肿瘤时发生，具有潜在的致命风险。其特点是细胞内成分迅速释放到血液中，可能是由于迅速生长的癌细胞过度消耗营养物质自发发生，或在接受治疗后发生（图1）。TLS在快速增殖、体积较大且对化疗敏感的肿瘤中尤为明显，导致一系列临床表现，如高尿酸血症、高钾血症、高磷血症和低钙血症。由此引发的代谢失衡和细胞因子释放可能发展为毒性效应，包括肾衰竭、心律失常、癫痫发作、血流动力学不稳定和多器官衰竭，最终可能导致死亡。
TLS的定义基于实验室检查异常和临床发现。建议新诊断癌症的患者通过检测血清钾、磷、钙、尿酸和肌酐水平进行TLS筛查，以建立基线水平。Howard-Pui分类将实验室TLS（LTLS）定义为血清钾、磷、尿酸和肌酐水平超过正常范围上限（钙则低于正常范围下限），或从基线水平增加≥25%（或血清钙水平下降≥25%）（表1）。临床TLS（CTLS）定义为LTLS伴有肾功能不全、心脏受累、神经系统受累或死亡。这些标准须排除可直接归因于其他原因的表现，例如已知癫痫病史的患者，其癫痫发作不太可能由低钙血症引起。
TLS患者可能不会同时表现出所有代谢异常。Howard-Pui指南（改自Cairo-Bishop分类），要求在24h内出现两种或两种以上代谢异常，这些异常发生在抗肿瘤治疗开始前3天至治疗后7天之间，即使这些代谢物水平未超出特定年龄和性别的正常范围，但代谢物变化≥25%仍视为实验室异常。无论血清水平如何，症状性低钙血症被视为CTLS的标准之一。最后，肾功能不全按照急性肾损伤网络标准解释，区分既往存在的肾功能损伤和TLS引发的AKI，后者定义为血清肌酐增加≥0.3 mg/dl，或增加到正常范围上限的1.5倍以上（若无先前肌酐值可供参考），或平均尿量低于0.5 ml/kg/h持续至少6小时。
在本篇综述中探讨了TLS的诊断、流行病学、危险因素、病理生理学、监测、预防和治疗，以及其对健康和生活质量的长期影响。重点介绍有关生理机制的最新进展、新型治疗干预措施和肾脏后果。还描述了癌细胞快速崩解的机制及其后果、基于风险的治疗干预措施和当前的治疗模式。本文还讨论了TLS相关AKI的并发症，包括电解质失衡和体液变化，以及中期至长期的影响，如慢性肾病（CKD）。此外，还讨论了预防和管理TLS相关AKI的策略。
图1 | 基于癌细胞质量的细胞溶质含量
流行病学
由于癌症类型、治疗方法和 TLS 预防措施的差异，估计 TLS 的发生率仍然具有挑战性。缺乏一个普遍接受的 TLS 定义，这也导致了在历史上发病率数据的不明确。但随着新型高效靶向疗法的出现，TLS的发生率被认为正在上升。
一项住院患者样本（NIS）研究在2010年-2013年间，涉及28,370名以TLS为出院诊断的患者，报告在3年的研究期间，TLS的发生率从16%增加到23%（P <0.01）。在一些过去被认为TLS风险低或无风险的恶性肿瘤中，TLS的报告也越来越多，包括CLL（使用维奈克拉治疗）、MCL（使用阿沃西地治疗）、多发性骨髓瘤（使用卡非佐米治疗）和惰性B细胞淋巴瘤（使用阿沃西地治疗）。
相关癌症
在NIS研究中，报告最常见的恶性肿瘤为NHL、实体瘤、AML和ALL。多变量分析显示，AML或实体瘤比ALL患者更高的死亡率。并得出结论，实体瘤患者中TLS的诊断意味着肿瘤负荷较高（定义为≥500g的肿瘤）增加总体死亡风险。一项系统综述描述了实体瘤患者中TLS的发生情况：肝细胞癌（17%）、肺癌（13%）和黑色素瘤（10%）是与TLS最常见的癌症类型。转移性疾病成为主要风险因素，占75%的病例，转移性疾病通常与较高的肿瘤负荷相关。
一项涉及1,791名NHL儿童患者的研究中，约一半被认为有高TLS风险，因此接受了拉布立酶预防治疗，TLS的总体发生率为4.4%，其中Burkitt淋巴瘤/白血病的发生率最高（26.4%），而晚期Burkitt淋巴瘤的发生率为14.9%。一项涉及772名接受别嘌呤醇预防治疗的成人AML患者的研究中，12%出现了LTLS，5%出现了CTLS。研究发现，治疗前肌酐水平超过1.4 mg/dl显著预测TLS的发生（P < 0.0001）。此外，与LTLS相比，CTLS与诱导治疗期间的更高死亡风险相关（79% vs 23%；P < 0.001），并且在772名患者中，CTLS被认为是19例（2%）患者死亡的原因。
风险因素
影响TLS发生的因素包括疾病相关因素，如肿瘤负荷、细胞增殖速度和对治疗的敏感性，以及患者相关因素，如既往的肾脏疾病、脱水、酸中毒和高尿酸血症。此外，与治疗相关的因素，如预处理强度和治疗顺序，也被认为是风险因素（见表2）。新型高效抗癌疗法的出现增加了TLS的风险，突显了加强预防措施、精准剂量调整和战略性治疗排序的重要性，以降低风险。在肿瘤负荷（定义为≥500g的癌细胞质量，或儿童中≥300g/m²体表面积）确定后，TLS最重要的风险因素是预防性支持治疗措施的充分性，包括全面补液以及使用如拉布立酶等降尿酸药物。预防性措施的选择取决于对预期TLS风险的仔细评估，需考虑基础疾病、疾病严重程度和计划的治疗干预。需要注意的是，对于非肿块型疾病的患者，无论是否存在其他风险因素，TLS风险都较低（血液瘤须谨慎）。相反，肿块型疾病患者（成人中癌细胞质量≥500g或儿童中体表面积≥300g/m²）即使缺乏其他风险因素，TLS风险仍然较高。
年龄与性别
虽然TLS可影响所有年龄段的个体，但肾功能受损的老年患者尤其容易罹患TLS；年龄≥60岁的患者与CTLS和LTLS风险增加相关。研究发现，50岁以下的AML患者CTLS发生率为3%，而70岁以上的患者为10%。当肾功能已经受损时，年龄成为更重要的风险因素，在该研究中，肌酐浓度>1.4 mg/dl的患者CTLS发生率为23%，而较低肌酐值的患者则为3%。但由于初始治疗剂量的变化（老年患者可能减少剂量）以及对高风险患者实施的强化支持治疗措施，年龄未必总是独立的预后因素。一项多中心儿科ALL研究表明，T细胞表型（OR 4.7）、1岁及以下（OR 8.6）和10岁及以上（OR 2.2）的年龄为TLS的风险因素。一些研究（但并非所有研究）指出男性的TLS风险较高。
预防和治疗
鉴于TLS的高效治疗手段（如拉布立酶）的可用性，2008年国际共识小组制定了一套风险分层系统，根据CTLS的概率将患者分为低风险（<1%）、中等风险（1-5%）和高风险（>5%）组（见表3）。
发病率与死亡率
TLS与严重的发病率及高死亡风险相关。在NIS研究中，仔细分析了拉布立酶推广后美国TLS的发病率和死亡率，住院死亡率为21%，住院中位时间为10天。死亡的预测因素包括年龄、Elixhauser合并症评分（该评分包含充血性心力衰竭、糖尿病及其他28种合并症）和癌症类型。多项研究表明，与血液系统恶性肿瘤相比，CTLS和实体肿瘤患者的住院死亡率更高，范围为28%至59%，胰腺癌和胆管癌高达100%，胃肠道间质瘤为67%，肝细胞癌为58%，结直肠癌为54%，胃癌为50%。而在血液系统恶性肿瘤中，死亡率较低，主要癌症类型的结果如下：AML为28%，NHL为19%，ALL为9%。但这些死亡率既包括直接由CTLS导致的死亡，也包括与TLS后遗症相关的死亡，如肾衰竭，或新诊断癌症患者中其他原因引起的死亡。
在患有ALL的成人中，发生TLS的患者的生存率显著低于未发生TLS的患者（3年总体生存率为19.4%对比41%；P=0.016）。类似地，接受BCMA-CAR T细胞治疗的成人R/R MM患者，若发生TLS，其生存率较低（中位总体生存期为5.0个月对比39.8个月；P<0.001）。在需要紧急化疗的危重患者中，未存活者的TLS发生率高于存活者，而接受拉布立酶治疗的患者1年生存率较未接受拉布立酶治疗者更高。然而，该研究中的患者均为病情最严重的患者，所有临床医生都会使用标准剂量的拉布立酶，因此这一发现是意料之中的。虽然拉布立酶能有效降低尿酸水平、减少透析需求和缩短住院时间，但系统评价和荟萃分析比较了其引入前后的死亡率，并未发现其对降低死亡率的强有力证据。部分原因可能是并非所有患者都能及时接受拉布立酶治疗，且可能存在LTLS与CTLS混淆的情况，LTLS在几乎所有病例中都能成功控制，而CTLS则可能导致严重并发症、透析需求、重症监护及死亡。在NIS研究中，LTLS的发生未影响诱导治疗期间的死亡率，而CTLS则与显著增加的死亡率相关（79%对比23%；P<0.001）。
公共卫生系统
在低收入和中等收入国家（LMICs），由于财务限制和拉布立酶供应不足，TLS的管理通常与高收入国家的指南有所不同。即使在高收入国家，一些临床医生也使用低于FDA推荐剂量的拉布立酶。一些研究表明，减少剂量的拉布立酶可以有效控制TLS，但FDA批准的标准剂量仍是确保一致和可靠效果的最佳做法，从而减少因剂量不足引发的风险和潜在并发症。在一些LMICs中进行的针对急性白血病和淋巴瘤儿童的研究表明，TLS发生的风险增加，部分原因是诊断延误，导致肿瘤负荷较大及诊断时肾损伤的可能性较高。这些研究强调了在资源有限的环境中实施适当TLS预防的重要性。LMICs的财务和基础设施限制可能影响提供最佳支持治疗的能力，尤其是在需要重症监护或拉布立酶时。
机制/病理生理学
快速的肿瘤溶解超越了机体的稳态调节机制
机体的稳态机制会精细地调节血液中的电解质和代谢产物。在TLS中，大量肿瘤细胞的崩解导致细胞内成分的不可控渗透和流出，从而压倒了机体的稳态调节，特别是在AKI发生时。释放的细胞内溶质包括核酸，特别是可转化为尿酸的嘌呤核苷酸，以及钾和磷等细胞内离子。TLS也可以自发发生，特别是在具有快速细胞更新率的血液瘤患者中。TLS的发生可能性取决于癌细胞的总量及其对初始治疗的化疗敏感性。化疗、免疫疗法、放疗、化疗栓塞、CAR T细胞治疗及全身麻醉均可引发TLS。新型高效抗癌药物的开发，如维奈克拉，意外地提高了TLS的发生率。
在与实体瘤相关的TLS病例中，肿瘤组织内常常观察到坏死现象。尸检发现肿瘤内的坏死是TLS病例的主要病理特征。微血栓和非肿瘤细胞的坏死是其他特征，似乎直接导致了广泛的组织损伤。此外，钙磷酸盐和尿酸在各种组织中的沉积被认为是TLS的病理特征。这些沉积物是TLS发生的代谢紊乱（特别是高磷血症和高尿酸血症）的继发表现。
除了高肿瘤细胞负荷外，TLS的风险因素还包括脱水、高尿酸血症、慢性肾病（CKD）和电解质紊乱等既存条件。脱水会降低肾小球滤过率，导致包括尿酸、磷和钾在内的溶质清除减少。
高尿酸血症引发稳态失衡的连锁反应
TLS发生的首要事件是细胞内成分的释放，包括尿酸和磷的释放。尿酸的释放导致血清和尿液浓度急剧升高，进而在尿液滤液中形成过饱和状态并导致晶体形成。晶体粘附在尿路上皮上，促使晶体进一步生长，引发炎症、直接损伤尿路上皮，并导致肾小管阻塞以及相关肾单位的死亡。那些已经存在高尿酸水平的个体更容易发生TLS引起的高尿酸血症、尿酸结晶和组织中的尿酸积聚。
尿酸引发的肾功能丧失降低了肾脏排泄在TLS过程中升高的大量钾和磷的能力。高磷血症是由于肿瘤细胞内磷的迅速释放以及尿液清除减少所致。磷与血清钙结合，形成磷酸钙晶体，沉积在组织中，并在肾脏中沉淀，加重了由尿酸晶体在肾小管中沉淀及其相关炎症所引发的AKI。磷酸钙也可能在心脏传导系统中沉淀，增加心脏传导阻滞和心律失常的风险。磷酸钙的沉淀还会消耗血清钙，导致继发性低钙血症，伴随心律失常和癫痫的风险。偏移于治疗无症状患者的低钙血症，但可能会增加磷酸钙的沉淀。尽管电解质失衡是心律失常发生的主要原因，但晶体在心脏传导系统中的沉积作用尚不明确，所以仍然可能是不利的。因此，只有在出现心律失常、神经系统或肌肉骨骼症状时才应治疗低钙血症。任何TLS患者在发生心脏骤停时，都应假定高钾血症和低钙血症为可能的致病原因，因为如果不纠正异常的钾和钙浓度，标准的复苏方法将无效。
肾脏病理生理学
肿瘤溶解发生在数小时或数天内，具有正常肾功能的患者能够排出大量的钾、磷和尿酸。然而，肿瘤溶解产生的大量尿酸会导致高尿酸血症，随后在尿液滤液中形成高浓度的尿酸，进而形成晶体，这些晶体附着在尿路上皮上，引发炎症、细胞死亡和进一步的晶体形成，最终导致AKI。尿酸在酸性环境（如尿液）中的溶解度较低，容易在肾脏中积聚，在肾小管中形成晶体，可能引发AKI（图2和图3）。一旦发生AKI，肾脏排泄磷和钾的能力受损，患者面临发生临床TLS（CTLS）的风险。尿酸不仅通过肾内结晶引发AKI，还可以通过与结晶无关的机制，包括肾血管收缩、自我调节受损、肾血流减少、氧化应激和炎症等，导致AKI。
慢性肾病（CKD）患者由于肾单位减少，通常伴有较高的血清尿酸水平，因其尿液清除能力降低，更容易受到高尿酸血症的影响。这种额外的损害进一步加重肾损伤，导致更多肾单位的丧失。这反过来又加速了电解质紊乱的发生，例如高钾血症和高磷血症。
高磷血症的存在（CKD患者中常见）会加剧这一过程，通过形成磷酸钙晶体导致钙水平下降，磷酸钙晶体的沉淀可加重肾小管阻塞并进一步损害肾脏。磷酸钙盐在肾实质和肾小管中的沉积也是肾损伤的重要因素。
TLS还会导致循环中细胞外组蛋白的显著增加，这些组蛋白可以加剧内皮损伤并导致AKI。组蛋白通过激活Toll样受体4（TLR4）作用于内皮细胞，导致炎症并破坏内皮屏障。这种破坏增强了血管的通透性，加剧了组织水肿，进一步损害肾功能并破坏包括肺在内的其他组织。此外，组蛋白还会促使处于促凝状态，增加肾微血管内血栓形成的风险，进而影响肾血流和供氧。最后，一些患者可能会经历长期影响，包括发展为CKD。
图2 | 肿瘤溶解综合征中的结晶诱导性肾损伤和心律失常
图3 | 钙磷酸盐、尿酸、黄嘌呤和次黄嘌呤的pH依赖性溶解度指导肿瘤溶解综合征患者的尿液碱化
图4 | 急性肾损伤引起的肾功能丧失后加速的年龄相关肾功能下降
心脏心律失常
高钾血症和低钙血症会扰乱心脏功能。高钾血症通过改变心肌细胞的正常电活动和收缩力影响这些细胞。通常，细胞膜的选择性通透性和钠钾ATP酶泵维持–80至–90 mV的静息膜电位。在高钾血症期间，细胞外钾水平升高，使膜电位接近触发动作电位（引发心肌收缩）的阈值，这种兴奋性可能导致心律失常。较少负的静息膜电位也影响兴奋性，缩短动作电位持续时间，阻碍复极化，增加早搏和心律失常的可能性。细胞内钾的突然释放可能导致严重、危及生命的高钾血症，因为心肌细胞血清与细胞质之间的钾浓度梯度会导致与窦房结信号无关的去极化和收缩（即心律失常）。通常发生在血清钾浓度迅速上升且心肌细胞内钾浓度无法及时平衡时。慢性肾病或已有慢性高钾血症的患者可能在血清和心肌细胞中都存在持续高钾浓度且处于稳定状态，但当血清钾迅速上升时，就处于并发症的高风险中。
低钙血症可能导致低钙性心肌病，其特征是左心室收缩力下降。低钙血症还会引起QT间期延长，这在心电图（ECG）上可见。QT间期延长是延迟心室复极化的标志，计算为从心电图的Q波开始到T波结束的时间。这种延长表明心脏的电系统在每次跳动后复位（复极化）延迟。心室复极化延迟会使心肌易受下一次去极化信号的影响，这可能会触发室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速，这是一种与低血压、灌注不良和高风险的室性心动过速类型，可能发展为室颤，如果不及时治疗会致命。当高钾血症和低钙血症同时发生时，发生心律失常的风险尤其高。因此，TLS通过两种机制将患者置于心律失常的风险中，而高磷血症为这两种机制奠定了基础。
神经系统和肌肉骨骼并发症
神经系统并发症，特别是癫痫发作，主要与低钙血症相关。美国NIS研究（包括2010年-2013年的TLS病例）报告称，大约1%的住院TLS患者出现癫痫发作。钙在膜稳定性、神经递质释放和神经元兴奋性中起重要作用。当钙水平较低时，触发动作电位所需的阈电位下降，导致神经元兴奋性增加。这种兴奋性增加可能表现为肌肉抽搐、痉挛（手足搐搦症）和感觉异常。此外，在低钙血症的情况下，钙供应不足会影响神经递质的释放，导致中枢神经系统（CNS）症状，包括意识模糊、认知障碍和癫痫发作。血清钙水平降低会导致脑脊液中钙含量下降，从而增加中枢神经系统的神经元兴奋性。实际上，在实验模型中，增加脑脊液中的钙浓度可以降低突触的兴奋性，减少癫痫发作的易感性。低钙血症不仅影响中枢神经系统中的神经元兴奋性，还会影响骨骼肌，表现为肌肉无力、肌肉痉挛或手足搐搦症，以及肌肉损伤（伴随肌酸激酶水平升高）。
血流动力学后果
TLS对血流动力学的影响不仅限于由低钙血症或高钾血症引发的心肌病或心律失常。肿瘤溶解还会释放大量细胞因子，诱发全身炎症反应和分布性休克。这种级联反应可能导致多器官衰竭，在严重情况下甚至导致心脏骤停。可能引发血流动力学不稳定的细胞因子包括TNFα、IL-6和IL-10。电解质紊乱、心脏功能和传导性以及细胞因子释放之间复杂的相互作用，突显了TLS相关心血管影响的复杂性和潜在严重性。
诊断、筛查与预防
诊断
TLS的诊断依赖于实验室检测的异常结果。建议新确诊癌症的患者通过检测血清钾、磷、钙、尿酸和肌酐水平进行TLS筛查。鉴于TLS相关并发症的严重性，密切关注这一不良事件至关重要。无论临床经验和感知的风险如何，这种警惕应在治疗开始前启动，尤其是在当前精准医学时代，利用高效靶向、免疫疗法和细胞抗癌治疗尤为重要。必须密切监测治疗开始后早期磷或钾水平的升高迹象（即使处于安全范围内），早期干预可以防止这些水平达到危险值。最近通过DelPhi修订的专家共识指南强调了监测TLS的关键指标。尿量、肌酐、尿素氮、磷和尿酸被认为是监测肾功能的重要指标，而尿液Ph、钠、氯、二氧化碳和碳酸盐则不在其中。虽然检测钾水平至关重要，但是否需要进行心电图或持续心脏监测取决于TLS的严重程度，受肿瘤负荷、特定抗癌药物的使用以及高钾血症或低钙血症的存在影响。
筛查与监测
监测频率取决于年龄、癌症类型、肿瘤负荷、特定抗癌治疗、肾功能和合并症。关于是否需要住院治疗的决策应基于TLS风险程度、正在进行的TLS严重程度（通过尿酸、磷和钾的水平评估）、合并症以及是否存在巨大纵隔肿块，这可能导致气道阻塞、心血管压迫和肺栓塞。其他决策考量因素包括患者家与治疗中心之间的距离、治疗依从性以及财务状况。
门诊监测
全方位服务的医疗中心通常每12小时对门诊患者进行监测。对于新诊断或复发癌症的患者，在门诊环境下，治疗的第一天，专家共识指南建议对TLS低风险患者每天监测一次。然而，对于中等风险患者的监测频率尚无统一共识。一般来说，这类患者最多每天监测两次，或每12小时监测一次，直到他们不再处于风险中，且实验室结果无TLS证据为止。
住院监测
患有LTLS或CTLS的患者，或处于高风险的患者应在住院环境中接受治疗。对于中等风险患者的最佳监测频率尚无统一共识。在一项修改后的DelPhi专家小组中，三分之二的专家倾向于q12h或bid。中等风险患者的监测难点在于TLS的复杂性；患者群体异质性较高，其中一些患者可在门诊治疗。对于高风险的成年住院患者，专家共识建议q6h监测一次，患有CTLS或LTLS的患者则应q4h。一些专家强调，在其中心实施监测间隔少于8小时存在挑战，主要由于接收实验室结果和调整治疗的时间不足。相比之下，儿科患者通常每4-6小时监测一次。专家还指出，患有高钾血症或高磷血症的患者应接受更频繁的监测，当患者有可能需要透析时，应肾内科医生保持沟通。
预防
对于处于高风险或中等风险的TLS患者，预防措施至关重要。预防的主要目标是通过维持足够的尿量、降低血液中尿酸、磷和钾的水平以及纠正其他代谢失衡来保护肾功能。此外，管理还应包括预防心律失常和神经肌肉并发症，特别是对老年患者需给予特别关注。
预防策略主要围绕扩充体液和降低尿酸水平展开，后者通过使用降尿酸药物实现。对于没有广泛疾病累及的低风险患者，通常推荐使用别嘌呤醇，而对于高风险或具有大量疾病负荷的儿科患者，拉布立酶可能更具益处，因为它可以迅速有效地降低和预防高尿酸血症。针对TLS预防的共识建议，经过一些调整，列于表1。
最佳的补液策略旨在扩充细胞外液体积、改善肾脏灌注和肾小球滤过率。目标是通过产生足够的尿量稀释肿瘤溶解过程中释放的有害溶质，从而减少尿酸或磷酸钙在肾小管中的沉淀风险。对于低风险患者，建议在任何有TLS风险的抗癌治疗前，每天口服2-3L/m²的液体。对于中等或高风险患者，建议根据容量负荷状态和心功能，持续静脉输注大剂量等渗盐水。密切监测容量负荷状态和尿量非常重要，建议每6-8小时评估一次。成人应保持尿量高于100ml/m²/h，而幼儿应保持在>2-4ml/kg/h。在开始积极的静脉补液之前，应先解决可纠正的急性肾损伤（如尿路梗阻）。
但静脉补液在患有基础急性肾损伤或心脏功能不全的患者中，或在老年患者中可能存在体液过多的风险，尤其是当出现体液过量迹象（如间质水肿）时。这些患者需要基于全面的容量负荷状态评估、持续的临床监测以及根据个体反应定期调整的个性化方案。在这种情况下，密切监测生命体征、尿量和体液过多的症状（如外周水肿、体重增加或呼吸状态变化）至关重要。如果需要输血，应谨慎少量输注以降低此风险。不推荐常规使用利尿剂，考虑可能导致体液收缩，损害肾脏血流动力学，加重TLS和急性肾损伤的风险。在存在低血容量或梗阻性肾病的患者中，利尿剂的使用是禁忌的。对于TLS患者，利尿剂的选择尚不明确；然而，呋塞米等袢利尿剂可能优先考虑，可以促进利尿，并可能增强钾的排泄。噻嗪类应避免使用，会升高尿酸水平，且应排除对肾脏有毒性的药物。
补液选择
补液液体的选择取决于具体的临床情况。根据专家建议，对于接受ALL缓解诱导治疗并使用激素的患者，建议最初使用5%GS加四分之一生理盐水进行补液。这种液体有助于缓解激素使用期间常见的不良反应，如钠潴留和高血压。对于出现低钠血症或体液减少的患者，优先选择等渗盐水。肿瘤崩解期间需谨慎，高钾血症和高磷血症的风险增加。因此，补液中应避免加入钾和磷，以防止高钾血症和磷酸钙沉淀。
补液的最佳持续时间尚无统一指南，取决于诸如肿瘤负荷、化疗方案（某些治疗会在几天后引发TLS）、药物敏感性、患者的口服摄入能力和肾功能等因素。静脉补液应持续到肿瘤负荷明显减少、肿瘤溶解停止以及患者表现出足够的口服摄入能力并有满意的尿量为止。
历史上，曾使用乙酰唑胺或碳酸氢钠进行尿液碱化以增强尿酸的溶解度。但由于拉布立酶的可用性，这一做法现在已被不推荐，拉布立酶可以有效分解尿酸，并迅速解决高尿酸血症，无需尿液碱化。此外，碱化存在风险，如磷酸钙沉积在重要器官中（包括肾脏和心脏），特别是在显著的高磷血症存在时。碱中毒（血液过度碱性）还会增加钙与白蛋白结合的可能性，从而增加发生手足搐搦症和心律失常的风险。因此，碳酸氢钠的使用仅保留给患有严重代谢性酸中毒的患者。在拉布立酶不可及的地区，尿液碱化可以考虑用于血清磷水平正常且尿酸水平较高的患者。然而，必须保持高度警惕，一旦出现高磷血症，应迅速逆转碱化处理。
高尿酸血症的管理
别嘌呤醇：在TLS低风险或中风险的成人和儿科患者的初始管理中，许多临床医生选择使用别嘌呤醇而非拉布立酶，部分原因是后者成本较高且供应较少，前提是治疗前的尿酸水平在正常范围内。别嘌呤醇是一种次黄嘌呤类似物，通过竞争性抑制黄嘌呤氧化酶，从而阻止次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸（见图2）。这一机制有效抑制了新的尿酸形成，从而降低了存在TLS风险的恶性肿瘤患者发生阻塞性尿路病变的可能性。口服别嘌呤醇是一种具有成本效益的药物；在无法口服的情况下，静脉注射别嘌呤醇是可行的替代方案，但其成本远高于口服别嘌呤醇。还应注意，别嘌呤醇虽然能减少尿酸的生成，但无法直接降低已存在的血清尿酸水平。一些专家建议在抗癌治疗前2-3天开始使用别嘌呤醇，并持续至TLS风险降低且血清尿酸水平恢复正常。
非布司他：一种口服给药的黄嘌呤氧化酶抑制剂，主要用于痛风中慢性高尿酸血症的管理。与别嘌呤醇不同，非布司他在轻至中度肾功能损伤的情况下无需调整剂量，且药物间相互作用较少。尽管非布司他的疗效与别嘌呤醇相当，并已在欧盟、美国和日本获批用于TLS的治疗，但由于其成本较高，使用频率低于别嘌呤醇。针对痛风和心血管疾病患者的两项长期研究得出了相互矛盾的结果，一些研究表明与别嘌呤醇相比，非布司他可能与更高的全因和心血管死亡率相关。对于对别嘌呤醇过敏的患者，可以考虑使用非布司他。最重要的是，对于肿瘤负荷较大的患者，应避免使用别嘌呤醇或非布司他，因为它们通过抑制尿酸合成可能导致黄嘌呤的积累，而黄嘌呤的溶解度甚至比尿酸还低（且结晶率更高），在肿瘤溶解过程中大量嘌呤释放到血液中时，这可能加剧TLS和AKI（见图2和图3）。
拉布立酶：对于进展迅速的疾病或对化疗敏感的癌症，专家建议不要等待别嘌呤醇降低尿酸的作用，而应优先使用拉布立酶。在治疗Burkitt淋巴瘤/白血病或淋巴瘤等肿瘤负荷大的儿童患者、T-ALL或AML-M5时尤为重要。对于像Burkitt淋巴瘤/白血病或淋巴瘤这样肿瘤负荷大且对治疗高度敏感的肿瘤，一些治疗指南建议在全剂量化疗前先使用“预处理阶段”（低剂量化疗的准备阶段），以减轻TLS的严重性。如果患者在治疗过程中出现高尿酸血症或实验室TLS（LTLS），一旦尿酸水平超过7.5 mg/dl（446 µmol/l），应开始使用拉布立酶。拉布立酶是一种重组尿酸氧化酶，可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，在FDA批准的标准剂量下可在4小时内将血清尿酸降至1 mg/dl（59 µmol/l）。这种快速降低尿酸的效果优于别嘌呤醇，且在儿科随机试验中已显示出改善肾功能的效果。多项大型儿科和成人研究均表明，拉布立酶能有效快速降低尿酸，支持其在高风险和TLS患者中的有效性和安全性。重要的是，拉布立酶迅速降低尿酸的作用可能防止尿酸结晶与磷酸钙共同沉淀，同时增强磷的排泄。
成人患者通常使用别嘌呤醇，必要时与拉布立酶联合使用。但联合使用可能引发黄嘌呤积聚的担忧，因为黄嘌呤是别嘌呤醇治疗的副产物，其溶解度较低，可能引发黄嘌呤肾病（见图2和图3）。尽管大多数实验室不检测尿液中的黄嘌呤，但通过尿液显微镜检查可以发现淡黄色或粉红色晶体。治疗目标是防止尿液晶体形成，因此显微镜下的晶体观察表明TLS预防不足。根据肿瘤细胞裂解的肿瘤质量，黄嘌呤的生成量是可预测的。一个500克的肿瘤质量含有足够的DNA和RNA，可生成约4500毫克黄嘌呤，黄嘌呤氧化酶将其转化为5000毫克尿酸。别嘌呤醇阻止黄嘌呤转化为尿酸，黄嘌呤则经尿液排泄而不是尿酸（见图2）。在一项比较拉布立酶单用、拉布立酶后接别嘌呤醇和单用别嘌呤醇的III期试验中，拉布立酶单用比别嘌呤醇单用更快、更有效地控制了血清尿酸水平。虽然拉布立酶与别嘌呤醇联合使用的应答率高于单用别嘌呤醇，但差异并无统计学意义；黄嘌呤未被测量。尽管成人患者需要进一步研究，儿科通常采用拉布立酶单用来治疗具有TLS高风险和高尿酸水平的患者，待患者不再处于TLS高风险时再使用别嘌呤醇替代。尽管有一种PEG-拉布立酶（聚乙二醇化尿酸酶，具有持久效果），这种药物主要用于治疗慢性难治性痛风的患者，极少用于癌症患者。
拉布立酶的使用要求
FDA批准拉布立酶的使用方式为每日一次，最长不超过5天。由于其成本较高，临床上常常通过单次给药或低于批准剂量的方式来节约成本。然而，这些策略理想情况下应仅在临床试验中进行，并严格监控安全性。这是因为较低剂量或单次给药可能会导致尿酸控制失败，进而需要重复使用拉布立酶，甚至在某些情况下需要透析或导致TLS相关死亡。当使用单次剂量或减少剂量的拉布立酶时，必须密切监测尿酸水平，以评估是否需要额外剂量。拉布立酶应在30分钟内输注完毕。
多项研究比较了使用拉布立酶或别嘌呤醇治疗TLS的住院费用、住院时长及重症监护时间。在一项儿科研究中，拉布立酶治疗与显著减少重症监护时间有关（1.4天 vs 2.5天；P = 0.0001），但在住院总时长（13.8天 vs 14.9天；P = 0.69）或总费用（30,470美元 vs 35,165美元；P = 0.43）上无显著差异。在另一项针对实际环境中TLS儿科患者的分析中，拉布立酶治疗显著缩短了重症监护病房停留时间（减少2.5天；P < 0.001）、总体住院时长（减少5天；P = 0.02）和住院总费用（减少20,038美元；P < 0.02），与别嘌呤醇相比。在一项泛欧洲多中心经济研究中，拉布立酶的治疗被认为对儿童和成人均具有成本效益，并展示了临床益处。
由于拉布立酶在体外仍然活性，并可能导致尿酸的酶促降解，因此用于测定尿酸水平的血液样本必须立即放置在冰上以失活药物。这些样本应迅速送至实验室，以防止尿酸测量结果偏低，从而避免忽略正在发生的TLS诊断。对于有药物引发溶血性贫血病史的患者和/或属于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症高发的种族或族裔背景的患者（包括地中海、非洲或东南亚血统），在使用拉布立酶前应进行酶检测。这一预防措施是必要的，因为拉布立酶通过酶促氧化尿酸产生的副产物过氧化氢可能引发溶血性贫血或高铁血红蛋白血症。
高磷血症的管理
高磷血症的治疗方案包括多种策略，如限制饮食中磷的摄入、增加液体摄入量、静脉输液中排除磷，以及使用磷结合剂，如司维拉姆、镧、钙基结合剂和铁基结合剂。然而，由于磷的来源主要是细胞内而非饮食摄入，这些方法在迅速降低血清磷水平方面效果有限。尽管有此限制，对于仍在经历TLS且饮食未受限制的患者，磷结合剂可能具有一定的价值。在选择磷结合剂时，应仔细考虑其特定特性。例如，镧可能会干扰腹部X光，表现为不透射线物质。碳酸钙和醋酸钙则可能会提高钙水平，使患者更容易发生磷酸钙沉淀和组织沉积。
对于严重高磷血症的病例，透析或血液滤过是有效的磷清除方法。然而，这些干预措施通常仅在伴有其他需要透析的临床或实验室指征（如危及生命的高钾血症或症状性液体过多）时使用。
低钙血症的管理
对于TLS的所有风险水平，预防低钙血症的措施并不普遍推荐。此外，应避免治疗无症状的低钙血症，以防止磷酸钙在各个器官和组织中沉淀，从而导致AKI或心律失常。共识指南建议在TLS患者中同时测量游离钙和总钙。由于这些患者的白蛋白水平通常较低，建议测量游离钙水平；如果无法获得游离钙的检测，才使用校正钙作为测量指标，但其准确性可能不如总钙。对于有症状的低钙血症（表现为手足搐搦、癫痫发作、肌肉抽搐、支气管痉挛和喉痉挛）的病例，当血钙水平降至≤7 mg/dl或游离钙降至≤3.2 mg/dl（≤0.8 mmol/l）时，应进行钙输注。这种输注可以每小时重复一次，直到症状缓解或钙水平恢复正常。当高磷血症与有症状的低钙血症同时存在时，应谨慎使用最低有效剂量的钙来缓解症状。前述降低磷水平的策略也有助于恢复正常的钙水平。
高钾血症的管理
患者应避免摄入富含钾的食物，因为即使是无症状的高钾血症也可能引发猝死风险。专家共识建议，当血清钾水平≥5.5 mmol/l时应考虑药物干预，且当钾水平≥6 mmol/l时建议进行持续的心脏监测，特别是在AKI和TLS患者或钾水平迅速升高的患者中。美国的一项全国住院患者分析发现，24%的TLS住院成人出现心律失常，且有心律失常的患者住院死亡率显著高于无心律失常的患者（32.0% vs 21.3%；P < 0.001）。
对于诊断为LTLS和高钾血症的患者，初始治疗通常包括口服降低钾水平的结合剂，如环硅酸钠锆、帕替罗姆钙或聚苯乙烯磺酸钠，必要时辅以晶体液扩容和利尿剂。充足的补液至关重要，对于高钾血症患者建议更高的液体摄入量。通过晶体液增加肾小管流量不仅能改善肾血流量和肾小球滤过率，还能激活流量依赖性的钾通道，促进排钾（尿钾排泄）。当口服药物无效或存在症状性高钾血症时，建议静脉注射胰岛素和葡萄糖。可以考虑使用碳酸氢钠，但其使用通常仅限于伴有代谢性酸中毒的病例，并不是TLS管理的主要组成部分，可能加剧磷酸盐沉淀，特别是在肾脏中。关于高钾血症患者是否启动肾脏替代治疗或透析的决策通常由肾内科或ICU医生负责。
当明显的ECG变化出现时，应立即考虑通过葡萄糖酸钙稳定心脏膜的紧急措施。尽管升高钙水平可能增加磷酸钙晶体在肾脏和心脏传导系统中的沉淀风险，但应对高钾血症相关的心律失常和猝死的紧迫性远超出这一担忧。管理应包括葡萄糖酸钙输注和/或胰岛素与葡萄糖的联合使用，并根据既定指南进行心电图监测。
生活质量
TLS对生活质量的直接影响
TLS对患者的生命构成威胁，显著降低了其生活质量，并延长了住院时间。TLS增加了患者进入重症监护室的可能性，升高了AKI的发生率，并在后续治疗中暴露于肾毒性药物时加剧了再次发生AKI的可能性。再次发生AKI的风险成为患者生活质量恶化的一个关键因素，影响了化疗方案的选择，并迫使剂量减少。这不仅增加了复发的风险，还需要更为激进的挽救治疗。例如，TLS患者在HD MTX治疗后面临延迟药物清除的风险，导致在等待药物清除和肾功能恢复期间，需要降低后续治疗的剂量强度。
TLS对长期生活质量的影响
TLS本身不应直接影响长期生活质量。然而，由TLS引发的肾功能下降可能对患者的整体健康和肾脏健康产生持久影响。一些患者可能因TLS而丧失一半的肾功能，使其在后续暴露于肾毒性物质（如HD MTX等化疗药物或万古霉素等支持治疗药物）时，面临再次发生AKI的极高风险。在某些情况下，患者可能会经历多次AKI发作，包括首次因TLS引发的AKI，随后由于如使用万古霉素治疗菌血症或HD MTX的应用等因素引发的后续发作。许多癌症治疗和支持治疗药物具有肾毒性，可能加剧TLS在初始治疗阶段引发的肾损伤。此外，随着年龄增长，个体常常经历肾脏衰老，表现为50岁以后肾小球滤过率的明显下降，更易受到肾损伤的影响。越来越多的研究表明，AKI后的肾脏适应不充分可能导致慢性肾病（CKD）。由于TLS引发的肾功能丧失加速了肾功能的下降，促使临床上显著的CKD提早发作（见图4）。健康相关的生活质量与肾功能密切相关，随着CKD的进展，特别是在晚期（4和5期），患者的生活质量显著下降，尤其是那些需要维持透析的患者。
展望
在TLS的管理中仍存在一些重要的知识空白，亟需进一步研究。首先，关于黄嘌呤氧化酶抑制剂（如别嘌呤醇和非布司他）在改善肾脏和临床结局方面相较于标准治疗的有效性，仍存在争议。别嘌呤醇常用于减少有TLS风险患者的新尿酸生成，但其从未被证明能改善临床结局。这一争议源于对黄嘌呤积累的担忧，黄嘌呤积累会增加发生黄嘌呤肾病的风险。其次，亟需一种简化的风险分类系统，使临床医生能够在床旁快速有效地应用于可能有TLS风险的患者。第三，TLS对后续AKI风险及长期肾功能的中期和长期影响尚未得到评估。最后，对于资源有限国家的人群及缺乏充足医疗保障的人群来说，获取适当剂量的拉布立酶仍然是一个问题。
黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇和非布司他是否应在有TLS风险的患者中发挥作用？
在无法获得拉布立酶的地区，别嘌呤醇成为一种务实的选择。然而，特别是在低收入和中等收入国家（LMICs），经常出现的问题是：“别嘌呤醇比什么都不用好吗？”。高尿酸血症是TLS的典型特征，传统上用别嘌呤醇来处理。但别嘌呤醇的作用机制通过抑制黄嘌呤氧化酶，导致黄嘌呤的积累，这带来了挑战（见图3）。黄嘌呤分子的积累，虽然减少了等比例的新尿酸生成，但由于很少测量血清和尿液中的黄嘌呤水平，这种积累往往未被察觉，可能导致黄嘌呤肾病。这一现象解释了为什么临床上经常观察到肿瘤负荷大的患者，尽管其尿酸水平控制良好，但在使用别嘌呤醇治疗后仍然发生AKI。因为是允许一种极不溶的分子（黄嘌呤）积累会导致在肾小管中形成结晶并引发结晶诱发的肾损伤。根据尿液的Ph值，黄嘌呤的溶解度仅为尿酸的2%-30%，因此在肾小管中更容易结晶并导致结晶诱发的肾损伤。因此，为避免积累可测量、溶解性较高的尿酸，而导致不可测量、极不溶的黄嘌呤积累，可能适得其反。这种问题在无法获得拉布立酶的环境中可能是不可避免的，但在可以获得拉布立酶的国家是完全可以预防的，因为避免使用黄嘌呤氧化酶抑制剂可以使所有嘌呤代谢为尿酸，而尿酸可以被测量和管理。
在没有拉布立酶的情况下，对照最佳支持治疗加别嘌呤醇与不使用别嘌呤醇的最佳支持治疗的随机试验可能提供有价值的见解。这项研究将有助于完善TLS的管理策略，尤其是在资源有限的环境中。关于在这些环境中提出此类随机试验的建议存在争议：一些人认为别嘌呤醇已使用近一个世纪，许多患者使用后效果良好，因此不使用它是不道德的，尽管其从未被证明能减少TLS或AKI。另一些人则认为，黄嘌呤肾病是使用别嘌呤醇已知的并发症，它代表了一种潜在有害且无证据支持的治疗，因此其使用也是不道德的。这种强烈的对立意见表明，进行随机试验是必要的且在伦理上是强制性的。普遍获得拉布立酶是更可取的，下面将对此进行讨论。
取消中等风险类别及简化床旁风险分层的必要性
自风险分层系统引入以来，“中等风险”这一定义引发了激烈讨论。尽管关于此问题的讨论仍在继续，但如何最佳管理被归类为中等风险的患者依然充满挑战。对临床医生来说，应用多个风险分层系统的复杂性，加上通常以详细的风险因素清单和流程图为特征的体系，进一步增加了难度。为应对这些挑战，迫切需要一个简化的风险分层系统，只考虑两个独立的TLS风险因素：化疗敏感性和肿瘤负荷。一般来说，非肿块性疾病与TLS的低风险相关，而肿块性疾病则无论癌症类型或其他因素如何，都与TLS的高风险相关。由于几乎所有癌症都有有效的初线治疗，大多数具有肿块性疾病的患者因此处于TLS风险中【图2】。鉴于TLS“中等风险”类别从未得到充分定义，且对这一风险组患者的治疗仍存在争议，最明显的简化措施是将患者分为两类风险组：“有风险”（高风险）或“无风险”（低风险）。有风险的患者将接受包含标准干预措施的TLS护理组套。
实施一个简单的触发工具，临床医生只需评估癌症负荷并确定患者是否有肿块性疾病（成人中≥500g的癌症，或儿童中体表面积为300g/m²的癌症），然后根据记录的肿块性疾病的“触发”来应用标准化的干预措施包，这有望极大地简化和标准化TLS的管理。为了使简化系统的应用更加实际，肿块性疾病可通过骨髓、肝脏或脾脏中的癌症或任何部位直径≥10cm的肿块来估计。曾提倡对癌症负荷进行更为细致的评估，精确估算这四个部位的疾病负荷并将其合并为一个总负荷评分；然而，这更适用于研究环境，因为精确估算需要时间和特定专业知识。为了快速、实际地应用，可以评估每个部位是否为肿块性疾病，如果任何一个部位为肿块性疾病，则该患者被认为处于TLS高风险。
针对有风险患者的TLS护理组套包括住院治疗、持续心脏监测、电解质每4-8小时测量一次、超容量负荷、拉布立酶使用、以及降低钾和磷的措施。需要进一步研究以确定这种方法是否会像在其他医疗领域触发工具取得成功那样，使高质量的TLS管理在不同医疗环境中变得更加实际。
TLS对癌症治疗过程中后续AKI风险及长期肾功能的影响
除了风险分层之外，亟需全面分析TLS对后续AKI发作、化疗延迟、剂量减少、复发风险、长期肾功能及癌症预后的影响。这项研究对于阐明拉布立酶及其他干预措施的成本效益至关重要，因为这些干预措施的益处既可以是短期的，也可以是长期的，尤其是在保护肾功能和避免患者随着年龄增长出现临床相关的肾病方面。研究表明，最初使用别嘌呤醇（相较于拉布立酶）治疗的患者，即使在6周后使用HD MTX，也更容易出现MTX延迟清除的风险，这表明可能存在亚临床持续性肾病。然而，最初TLS管理对其他化疗药物耐受性及长期肾功能的影响尚不清楚。
获取TLS管理的必要药物
低收入和中等收入国家（LMICs）的癌症护理和结局与高收入国家有显著差异，但为缩小这种差距的许多努力正在进行中。WHO的基本药物清单（EML）为许多政府在癌症护理相关采购和报销决策中提供了指导框架。目前，别嘌呤醇被列入WHO EML，而拉布立酶未被列入。这一差异可能导致了LMICs中拉布立酶供应的延迟，进而增加了与TLS相关的发病率风险。因此，倡导将拉布立酶列入EML不仅有助于潜在的成本节约，还能在处理TLS并发症（包括重症监护和透析）可能特别困难的环境中，保护肾功能并挽救生命。
文链接：
https://www.nature.com/articles/s41572-024-00542-w
Howard, S.C., Avagyan, A., Workeneh, B. et al. Tumour lysis syndrome. Nat Rev Dis Primers 10, 58 (2024). https://doi.org/10.1038/s41572-024-00542-w
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