发热是脑损伤急性期常见的并发症之一，这可能导致继发性脑损伤进一步加重和不良的神经功能预后，但目前仍缺乏证据显示预防发热治疗是否可使患者获益。Boston大学研究团队对欧美及亚洲多个ICU中心的急性血管性脑损伤患者进行了多中心、随机对照研究对此问题进行探索，相关成果发表在2024年9月的JAMA杂志上。

DOI:10.1001/jama.2024.14745

在急性血管性脑损伤患者中，发热是最常见的并发症之一，占比高达90%，导致继发性脑损伤加重和不良预后。研究显示：缺血性卒中患者24小时内的发热导致短期死亡率增加2.2倍；蛛网膜下腔出血( SAH )和脑出血( ICH )患者的早期发热也与更差的预后相关，尤其是在最初的72小时内。

既往的研究往往关注诱导低体温对急性脑损伤预后的影响，而预防发热很少作为研究目的，因此使用非侵入性方法预防发热的大规模试验一直缺乏。理论上讲，发热增加兴奋性神经递质和氧自由基的形成，导致继发性脑损伤、更高的死亡率和更差的预后，预防发热可能比发热后的对症处理更能使患者获益，还不会产生预防性低温引起的安全问题。目前卒中指南推荐发热预防和治疗，但发热预防是否能有效降低发热负担和改善预后尚不清楚。

INTERPID研究(预防发热对脑外伤患者的影响)评估了重症监护病房收治的急性脑损伤患者预防发热的策略及其对功能预后的影响。

该研究纳入了2017.3~2021.4在美国、瑞士、英国、荷兰、德国、奥地利和韩国等43个研究中心的患者(图1 )。纳入人群：年龄18 ~ 85岁的急性脑卒中的成年患者；卒中前的mRS评分在0~2分；若年龄在81 ~ 85岁之间，则要求mRS评分为0分。主要排除标准为：入组前发热(≥38.0℃)超过1小时或有至少一次发热；先前存在的神经、精神或其他疾病会混淆神经评估或难以做出准确的功能评估；预计6个月生存极差的疾病前状态；脑死亡或致死性损伤；预计ICU时长＜ 72小时；怀孕。

图1：INTERPID研究的入组和随机化

患者按1：1随机分组至发热预防组或标准护理组。采用基于网络的最小化算法，随机化按卒中亚型、调查地点、年龄( < 70岁vs≥70岁)和基线卒中严重程度进行分层。缺血性卒中患者的基线严重程度根据NIHSS 评分 (<17 vs≥17 ;量表为0 ~ 42分,分数越高表示严重程度越大)分层；ICH患者的基线严重程度以ICH评分 (≤2vs≥3 ;量表为0 ~ 6分,分数越高表示严重程度越大)分层；SAH患者的基线严重程度根据WFNS(≤Ⅲvs≥Ⅳ;≤Ⅲvs≥Ⅳ。量表为I - V级,分数越高表示严重程度越大)分层。

治疗组因已知发热预防设备而无法设盲，但本研究对结局评价者、统计学家和作者设盲。

发热预防组的目标温度为37.0℃，持续14 d或至ICU出院。发热的定义为体温≥38℃。发热预防组的患者使用连续的核心温度探头(膀胱或食管)监测体温。温度控制系统是由控制模块和一次性凝胶垫组成的热调节装置。

标准护理组的患者在监测到发热时以标准化、逐步升级的方式进行发热管理。由临床医生自行决定按顺序实施分层，分层之间至少间隔1 h。

所有患者均需进行标准化的逐时体温测量。每小时通过床旁寒战评估量表和/或设备水温评估患者发热和寒战情况。遵循分层寒战控制方案，最大程度地提高舒适度和最小化镇静。

主要研究终点为14天或ICU出院内每日平均热负荷( ° C-hour )(平均热负荷=发热总负荷/ [总小时数] × 24小时)。主要的次要终点是90天时mRS评分，其他次要终点为其他的神经功能结局、死亡率、谵妄、机械通气的使用、ICU和住院时间。随访患者3、6、12个月，进行mRS、NIHSS、Barthel指数、GOSE、MoCA量表评估。安全性终点为主要不良事件(死亡、肺炎、败血症、恶性脑水肿)、感染和寒战发生率。

研究共纳入了677例患者，在主要终点事件分析中，发热预防组共纳入320例(94.4%)，标准治疗组共纳入329例(97.3%)患者；在关键次要结局分析中，发热预防组共纳入278例(82%)，标准护理组共纳入306例(90.5%)患者。基线特征见表1。3种卒中亚型的入组患者基线特征未见统计学差异。

表1：INTERPID研究的患者基线数据

温度曲线如图2所示。发热预防组共有330例( 97.3 % )患者使用体温控制装置，而标准护理组有34例( 10.1 % )患者使用该装置进行反应性体温治疗。发热预防组的患者如在停止或暂停控温治疗后出现发热，仍可以像标准护理组一样接受反应性分层控制发热。发热预防组患者寒战发生率为85.5 %，标准护理组寒战发生率为24.3 %；仅有7.7 %的患者因寒战而中止装置。在标准护理组中，67.4 %的患者使用了退热药(第1层)；冰袋、温水浴或风扇占50.7 % (第2层)；冰毯占21.4 % (第3层)；设备监测管理占10.1 % (第4层)。标准护理组31 %的患者未接受发热治疗( 25 %从未发烧)。

图2：平均小时的热负担

发热预防组的日平均发热负荷( 0.37 ° C-hour )明显低于标准护理组( 0.73 ° C-hour )(表2)。根据卒中亚型分层分析，仍旧显示发热预防组与标准护理组存在显著差异：缺血性卒中组0.37±1.2° C-hour vs 0.47±0.7° C-hour；ICH组 0.29±0.6° C-hour vs 0.79±1.3° C-hour，SAH组 0.47± 0.9° C-hour vs 0.99±1.1° C-hour。

一项支持分析显示，在这3种卒中亚型中，发热预防组的阳性发热负担均低于标准护理组：缺血性卒中（43.9 % vs 63.7 %)；ICH（54.3 % vs 77.8 %)；SAH（69.6 % vs 87.6 %) ( P均< 0.001) 。发热预防组的平均总热程为9.0h，而标准护理组的平均总热程为21.6h。

表2：每日平均热负担

次要研究内容主要在3个月时进行评估。二分类结果和偏移分析(图3)显示各组间差异无统计学意义。mRS评分中位数为4.0 vs 4.0，功能转归良好的优势比为1.09 ( 95 % CI , 0.81 ~ 1.46 ; P =0. 54)。在发热预防组中，278例患者中有109例( 39.2 % )获得良好结局( ( mRS评分0 ~ 3分) )，而在标准护理组中，306例患者中有131例( 42.8 % )获得良好结局。任何卒中亚型均无统计学差异：在缺血性卒中组，发热预防组vs标准护理组的良好预后分别为40/105例( 38.1 % )vs 40/113( 35.4 % )；在ICH组，分别为27/93 (29 %) vs 40/102 (39.2 %) ；在SAH组，分别为42/80 (52.5 %) vs 51/91 (56 %)。基于每个方案或治疗方案均无显著差异。

图3:3个月时的mRS偏移分析

主要不良事件见表3。各组间的急性期主要不良事件的发生率没有显著差异(表3 )，延长研究时间也未见显著差异：发热预防组( 3个月为47.4% , 6个月为48.9 % , 12个月为49.5 %)和标准护理组( 3个月为44.9 % , 6个月为47.9 % , 12个月为48.5 %)。发热预防组(33.8%)与标准护理组( 34.5 %) 感染率也相近。心脏事件(14.5%和14.0%)和呼吸障碍( 24.5%和20.5%)在各组间也无显著性差异。寒战在发热预防组( 85.5 % )比标准护理组( 24.3 % )更常见。发热预防组仅26例( 7.7 % )患者因寒战停止治疗。

表3：主要不良事件

在本项对多种亚型的急性血管性脑损伤患者进行发热预防与标准护理的随机临床试验，结果显示，虽然发热预防组患者的热负担更低，但无论是基于转换分析还是二分类结果分析，患者90天的功能预后都并没有获益，包括功能预后和认知情况。

发热通过多种机制导致继发性脑损伤，包括兴奋性氨基酸增加、自由基形成和皮层扩散去极化，以及影响细胞骨架稳定性和血脑屏障完整性。虽然过去的大型回顾性研究和荟萃分析显示，发热可能与更差的预后相关。但2009年的一项研究通过对急性神经损伤患者进行预防性常温干预并没有显示临床结果的差异，证明了降低的发热负担并没有增加主要的不良事件。除此之外目前仍缺乏证据表明发热是一种可以有效改善预后的因果危险因素。 INTERPID是目前关于危重症脑血管患者体温调节的随机临床试验中最大的研究。结果表明，在配备温控装置的ICU中，预防发热是可行的，但试验干预并没有影响功能预后。发热预防是否改善仅有发热负担或有极高发热可能性的患者的预后，需要进一步研究。

在这项针对急性脑血管损伤患者的随机临床试验中，使用自动表面温度管理装置的预防性常温治疗有效地降低了发热负担，但预防发热并没有改善功能预后。