引言
为了维持机体的稳态，多细胞生物发展出了复杂的组织间通讯手段，例如具有灵敏感知功能的神经系统可以通过对其他系统的协调控制来实现生物体对外界环境变化的响应，这些响应既包括个体行为的变化，也体现在分子水平上蛋白稳态和代谢平衡的改变。
来自加州大学伯克利分校的 Andrew Dillin教授课题组于2011年报道了一种存在于秀丽隐杆线虫中的非自主式激活线粒体应激反应的现象【1】。在这篇报道中，研究团队发现在神经系统中诱导产生的线粒体胁迫可以激活其他组织如肠道的线粒体应激信号，而在组织间负责传递线粒体胁迫信号的未知物质被命名为mitokine。基于这一初始发现，该团队以及国际其他团队之后在线虫体内陆续鉴定出一系列具有mitokine功能的分子及其具体的作用机制，如Wnt和serotonin等。与此同时，研究人员也在果蝇及小鼠等其他动物模型中发现了类似的非自主式激活线粒体应激反应的现象，这些发现对于了解生物体不同组织器官间胁迫信号的沟通交流具有重要意义。
2024年7月2日，Andrew Dillin教授课题组在Cell上发表了文章The germline coordinates mitokine signaling，在非自主式线粒体应激反应的研究上又报道了新的进展。
为了鉴定出调节线粒体应激信号在神经至肠道之间交流的新通路，研究人员利用神经系统线粒体胁迫的线虫模型（rgef-1p::Q40）进行了EMS遗传诱变筛选，并获得了一个新的调控基因ucr-2.3。该基因的功能缺失可以导致神经系统无法激活肠道的线粒体应激反应，而对于生理状况下以及由线粒体基因cco-1 RNAi激发的肠道自主式线粒体应激反应则没有影响。ucr-2.3基因在线虫中负责编码一个线粒体呼吸链蛋白复合体III的亚基。有趣的一点是，线粒体蛋白功能缺失通常会导致线粒体应激反应的激活，而非这里观察到的抑制。所以接下来，作者首先针对ucr-2.3的基因功能进行了系统探究。在利用一系列实验确认了ucr-2.3编码的是一个线粒体基因并参与线粒体形态和功能的维持后，作者注意到ucr-2.3基因具有着特殊的组织表达模式。该基因只表达于神经细胞和生殖腺之中 (本课题使用的线虫为雌雄同体的性别，这里的生殖腺特指雌性生殖腺germline)。作者进一步通过在ucr-2.3功能缺失突变体中进行组织特异性弥补表达发现生殖腺而非神经系统中的ucr-2.3参与了介导神经-肠道之间的线粒体应激交流。此外，通过遗传或药物手段对整个生殖腺进行移除后，神经-肠道的线粒体应激交流反应也受到了抑制。为了进一步探寻生殖腺介导神经-肠道交流的分子机理，作者测试了生殖腺是否可以直接感知mitokine信号并将该信息传递至肠道。作者发现虽然神经来源或外源添加的Wnt和serotonin诱导产生的肠道线粒体应激反应依赖于ucr-2.3基因的存在，但生殖腺特异的Wnt和serotonin受体敲降并没有影响到神经-肠道的线粒体应激交流。针对这些现象，作者认为虽然从遗传分析的角度讲生殖腺调控环节位于Wnt和serotonin的下游，但从分子机理的角度讲生殖腺并没有通过直接感受这几种mitokine分子来介导神经-肠道的交流。作者进而提出了另一种生殖腺信号转导的“平行”模型。在这一模型中，生殖腺可能提供了另外一种信号，协同神经源的Wnt分子来一起诱导肠道的线粒体应激反应。这样的协调可以对Wnt信号通路产生修饰功能，进而使得Wnt调控的经典发育通路和线粒体应激通路得以区分开来。作者注意到ucr-2.3突变的线虫具有更高的肠道脂肪含量，因此着眼于探究脂质信号是否参与了生殖腺对肠道线粒体应激的调节。RNAi筛选实验表明参与多不饱和脂肪酸合成的fat-2基因的敲降可以挽救ucr-2.3突变体的线粒体应激反应。进一步，作者发现参与脂质转移的载脂蛋白VIT-2随着ucr-2.3的突变从生殖细胞转移至假体腔中。基于此，作者认为生殖腺功能的缺失导致了本该由肠道转移至生殖腺用来支持生殖发育的脂质最终留积于肠道中，而这些肠道积累的脂质可以阻碍线粒体应激反应的有效激发。这篇论文提出了一种被脂质代谢信号所调控的组织间通讯模型 (图)，也提出了更多有趣的问题，诸如细胞内脂质的积累如何抑制线粒体应激反应，以及在哺乳动物系统内生殖腺或脂质代谢是否也会参与调节组织间线粒体应激通讯反应。
论文发现总结示意图（Credit: Cell）参考文献
1. Durieux J, Wolff S, Dillin A. The cell-non-autonomous nature of electron transport chain-mediated longevity. Cell. 2011;144(1):79-91.https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.06.010责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
End
