胆道恶性肿瘤不同解剖部位的流行病学和治疗进展

作者：徐蒋丽，应杰儿

文章来源：中华肝胆外科杂志, 2024, 30(8)

摘要

胆道恶性肿瘤是一种具有高度异质性和侵袭性的消化系统肿瘤，病理组织类型以腺癌为主。根据解剖部位，胆道恶性肿瘤包括胆囊癌和胆管癌。胆管癌分为肝内胆管癌和肝外胆管癌，其中肝外胆管癌又以胆囊管与肝总管汇合点为界分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。随着对靶向免疫治疗领域研究的进展，不同解剖位置的胆道恶性肿瘤对同一治疗也暴露出应答不一致的现状。本文旨在综述胆道恶性肿瘤不同解剖部位间的异质性，并对其流行病学和治疗进展进行探讨。

胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer，BTC)包括肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，iCCA)、肝门部胆管癌(perihilar cholangiocarcinoma，pCCA)、远端胆管癌(distal cholangiocarcinoma，dCCA)和胆囊癌(gallbladder cancer，GBC)。2022年公布的全球癌症统计(global cancer observatory，GLOBOCAN)数据显示，肝癌(包括胆管癌)在全球的发病总数为865 269例，占所有癌症的4.3%，GBC发病总数为122 462例，占总发病率的0.6% [ 1 ]。在中国，2022年肝癌(包括胆管癌)的新发病例为36.77万例，年龄标准化发病率(age-standardized incidence rate，ASIR)为15.29/10万；GBC的新发病例为3.11万例，ASIR为1.14/10万 [ 2 ]。化疗仍是治疗BTC的基石，但随着对BTC分子生物学和遗传学的深入理解，以免疫治疗和靶向治疗为主的个体化精准治疗逐渐成为新的治疗策略。本文将综述胆道癌不同解剖学亚型间的异质性，并探讨其流行病学和治疗进展，以期为临床治疗提供参考。

一、解剖部位和胚胎来源

胆道系统起源于不同的胚胎细胞，肝内胆管由肝憩室头支发育而成，与肝细胞具有密切的胚胎学联系，肝外胆管则由肝憩室的尾支和根部延长而来，尾支还能发育为胆囊和胆囊管，与胰腺以及十二指肠密切相关 [ 3 , 4 , 5 ]。因此，不同原发部位的BTC之间存在高度异质性。ICCA位于肝实质内二级胆管近端，pCCA位于二级胆管和胆囊管插入肝总管之间，dCCA局限于胆囊管起始与壶腹之间，GBC则位于胆囊或胆囊管。根据胆管大小，将iCCA分为小胆管型iCCA(胆管直径<300 μm的小叶间和间隔胆管)和大胆管型iCCA(胆管直径>300 μm的区域和节段胆管) [ 6 ]。

二、流行病学

BTC的全球发病率和病死率整体呈上升趋势。全球疾病负担数据库分析显示，2019年全球BTC的发病率为199 200例，ASIR为2.5/10万；1990年至2019年，发病率增长较快的国家大多在亚洲和非洲，其中包括中国；中国1990年BTC的发病率仅为12 400例，到2019年增至38 600例，ASIR为2.0/10万，增长率为210.7% ，居世界第13位；这30年间，BTC的年平均发病变化率为1.56% [ 7 ]。随着医疗技术的进步，BTC近十年全球年龄标准化的发病率、患病率、病死率和伤残调整生命年呈现下降趋势 [ 8 , 9 , 10 ]。

近几年来，不同部位的BTC也显示出不同的流行病学趋势，iCCA的发病率和病死率正在上升，而肝外胆管癌(extrahepatic cholangiocarcinoma，eCCA)和GBC的发病率和病死率相对稳定甚至下降 [ 11 , 12 ]。根据美国国家癌症研究所统计，从1999年到2002年，iCCA的发病率每年下降13.4%，但从2002年至2014年，发病的年增长率为7.31%，总体发病率呈显著增长 [ 13 ]。1995年至2016年间全球iCCA的病死率上升，同期eCCA的病死率保持稳定 [ 14 , 15 ]。一项对瑞典1993年至2019年14 083例BTC患者的统计显示，BTC病例中，iCCA约占28.2%，GBC约占25.8%，pCCA约占21.3%，dCCA约占18.3%，iCCA成为了最常见的亚型 [ 16 ]。

引起这些趋势的原因是复杂的，其中一种解释为：肝脏是常见的转移部位，导致iCCA常被误诊为原发灶不明的转移癌，而随着临床诊断能力的提升，两者的区分度增加。此外，胆管癌发病趋势还可能反映不同版本编码系统中pCCA组织代码分配的调整 [ 15 , 17 ]。

三、危险因素

BTC的潜在危险因素在不同地理分布之间反映出了流行病学的差异。一些危险因素与所有亚型都相关，例如：吸烟、肥胖、肝吸虫等，而有些危险因素则具有亚型特异性 [ 17 , 18 ]。相比之下，肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、糖尿病、病毒性肝炎与iCCA的相关性更强，而胆总管结石、胆道囊肿和原发性硬化性胆管炎与eCCA的相关性更强。肝内胆管囊性扩张症与pCCA的相关性更强，慢性胰腺炎则与dCCA的关联更强 [ 17 , 19 ]。与胆管癌相比，GBC的高发病率与引起胆囊慢性刺激或炎症的易感条件有关，其中胆石症是重要的危险因素之一。此外，原发性硬化性胆管炎、胆道结构异常、慢性感染和胆总管囊肿也都与GBC风险增加相关 [ 20 , 21 ]。

四、临床特征

iCCA患者早期通常无症状，当疾病进展至晚期时会出现一些非特异性症状，如腹痛、乏力或恶病质。即使在晚期，iCCA患者也可能无症状，因体检时才被偶然发现。而eCCA患者常因肿瘤阻塞胆道出现黄疸伴深色尿、白陶土样大便和瘙痒等，小部分患者表现为胆管炎。因此与iCCA相比，eCCA可以在更早时得到诊断。一项对708例胆管癌患者进行的回顾性研究发现，eCCA患者接受手术切除或移植的比例高于iCCA患者(55.1%比29.8%， P<0.05)；对于接受切除治疗的患者，iCCA患者中肿瘤长径≥5 cm的比例高于eCCA患者(58.0%比5.3%， P<0.05)，该结果提示eCCA患者可在早期被发现治疗，而iCCA患者通常病灶较大时才被发现 [ 22 ]。另外，在eCCA中，pCCA发热更常见且易侵犯肝动脉、门静脉，从而导致手术切除率下降 [ 23 ]。至于GBC，晚期通常全身症状明显，在较瘦的患者中可触及肿块，临床上约有一半的GBC患者是因急性胆囊炎或胆囊结石摘除胆囊后的组织病理学检查才被发现 [ 15 , 21 ]。

五、分子特征

在分子水平上，高通量基因组测序显示，不同解剖部位亚型具有不同的突变特征。成纤维细胞生长因子受体2(fibroblast growth factor receptor-2，FGFR2)的融合及重排以及异柠檬酸脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase-1，IDH1)的突变几乎只存在于iCCA患者中 [ 24 , 25 ]。此外，大约5%的iCCA患者携带BRAFV600E突变 [ 26 ]。而Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)突变、人表皮生长因子受体2基因扩增在eCCA和GBC患者中常见 [ 27 , 28 ]。其中，小胆管型iCCA多表达IDH突变和FGFR2融合。相比之下，大胆管型iCCA类似于eCCA，显示出KRAS、TP53和SMAD4的高突变频率 [ 29 , 30 ]。一项分析了803例BTC患者基因组突变图谱的国内研究显示，在BTC患者中，较普遍的基因是TP53(53%)、KRAS(26%)、ARID1A(18%)和LRP1B(16%)；其中TP53突变在GBC患者中更常见；KRAS突变在eCCA患者中更为丰富；iCCA患者更常携带IDH1和PBRM1突变及MYC和MDM2扩增 [ 31 ]。随着常见突变的分子检测纳入中国临床肿瘤学会指南，中国BTC患者的基因组特征将更加完善 [ 32 ]。

六、全身化疗

针对BTC的一线化疗，顺铂加吉西他滨(gemcitabine and cisplatin，GC)方案比单用吉西他滨具有更长的中位总生存期(median overall survival，mOS)(11.7个月比8.1个月)和中位无进展生存期(median progression-free survival，mPFS)(8.0个月比5.0个月)，差异均具有统计学意义(均 P<0.001) [ 33 , 34 ]。多项Ⅱ期临床试验结果显示，其他铂类药物如奥沙利铂联合吉西他滨的方案与GC方案相比，OS差异无统计学意义 [ 35 ]。

此外一项日本的Ⅲ期临床试验显示，吉西他滨与替吉奥的联合方案并不逊于GC方案的疗效，mOS分别为15.1个月和13.4个月 [ 36 ]。在二线治疗中，虽然奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶的方案为GC治疗后疾病进展患者提供的临床获益有限(mOS：6.2个月比5.3个月， P＝0.031)，但该方案是目前唯一的二线标准 [ 37 ]。此外，一些联合伊立替康的治疗方案也在Ⅱ期研究中证实了疗效，研究显示，应用卡培他滨联合伊立替康患者的无进展生存期优于使用单药伊立替康患者 [ 38 ]。

在探讨化疗疗效是否因原发肿瘤部位而异时，以GC方案为主的研究结果显示，iCCA患者的OS高于非iCCA患者( P＝0.03) [ 39 ]。NIFE试验结果显示，伊立替康脂质体＋5-氟尿嘧啶＋亚叶酸方案似乎在eCCA患者中更有活性，iCCA和eCCA患者的mOS分别为14.19个月和18.23个月，而GC方案在iCCA中获益更明显，iCCA和eCCA患者的mOS分别为16.36个月和6.34个月 [ 40 ]。临床上对于化疗方案的选择也存在差异，在一线化疗方案中，eCCA患者更倾向于使用基于5-氟尿嘧啶的方案，而iCCA患者则更常用吉西他滨 [ 22 ]。此外，基于吉西他滨的多项数据分析显示，与胆管癌相比，GBC的客观缓解率(objective remission rate，ORR)更好，但OS比其他部位的BTC患者差 [ 41 , 42 , 43 ]。一项汇总1985年至2006年104项研究的分析显示，与胆管癌患者( n＝471)相比，GBC患者( n＝500)对化疗的ORR更高(35.5%比17.7%， P＝0.008)，但OS更短(mOS：7.2个月比9.3个月， P＝0.048) [ 44 ]。研究显示，与GC方案相比，吉西他滨、顺铂联合白蛋白紫杉醇方案在GBC患者中获益更明显，mOS分别为9.3个月和17.0个月( P＝0.33) [ 45 ]。GBC患者似乎可考虑使用白蛋白紫杉醇方案，但仍需进一步的研究证实。由于缺乏研究BTC异质性的亚组数据，未来需要大型前瞻性研究或大量亚组数据的汇总，分析阐明化疗效果对肿瘤原发部位的依赖性，但即使在同一解剖部位，肿瘤分子生物学的异质性也会使分析变得复杂。

七、靶向治疗

FGFR2、IDH1、HER2、BRAFV600E和NTRK等是被公认的治疗靶点 [ 46 ]。研究发现，因受分子特征的影响，iCCA和eCCA患者在治疗选择上存在明显差异，晚期iCCA患者更常接受靶向治疗(18.9%比4.7%)和参与临床试验(24.8%比10.6%) [ 22 ]。针对FGFR2融合及重排，一些FGFR选择性抑制剂在Ⅱ期临床试验中显示出活性 [ 47 , 48 , 49 , 50 ]。针对IDH1的突变，Ⅲ期ClarIDHy研究发现，ivosidenib与安慰剂相比，显著改善了一线标准化疗失败后携带IDH1突变患者的mPFS(2.7个月比1.4个月)和mOS(10.8个月比9.7个月) [ 51 ]。

研究显示，在二线治疗IDH1突变BTC患者中，ivosidenib方案与含5-氟尿嘧啶化疗方案相比，mPFS延长(4.6个月比2.6个月， P＝0.032) [ 52 ]。一项Ⅱ期KCSG-HB19-14试验评估了亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂联合曲妥珠单抗对GC方案治疗后人表皮生长因子受体2阳性BTC患者的疗效。大多数人表皮生长因子受体2突变患者为GBC或eCCA，该试验的ORR为29.4%，mPFS为5.1个月，mOS为10.7个月，值得注意的是，只有3例eCCA和7例GBC患者出现了应答，而6例iCCA患者没有出现应答 [ 53 ]。在曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗胆道癌的Ⅱa期MyPathway研究中也发现了类似的结果 [ 54 ]。HERIZON-BTC-01研究显示，新型双特异性人表皮生长因子受体2靶向药zanidatamab治疗人表皮生长因子受体2阳性BTC的ORR为41.3%，中位缓解持续时间为12.9个月 [ 55 ]。

另一项日本SGNTUC-019的Ⅱ期试验旨在探索酪氨酸激酶抑制剂tucatinib联合曲妥珠单抗的疗效，该研究中30例人表皮生长因子受体2阳性的晚期BTC患者在接受tucatinib联合曲妥珠单抗治疗后，ORR为46.7%，mPFS为5.5个月 [ 56 ]。此外，针对BRAFV600E突变，BRAF抑制剂dabrafenib联合MEK抑制剂trametinib的Ⅱ期多中心试验显示，该方案ORR为46.5%，在BRAFV600E突变的胆管癌患者中有获益 [ 57 ]。未来随着大规模的分子筛查，将会有更多针对可操作的靶向治疗方案进入临床应用。

八、免疫治疗

国际多中心的Ⅲ期TOPAZ-1和KEYNOTE-966研究为晚期BTC患者一线化疗联合免疫治疗带来了突破。TOPAZ-1研究比较了GC联合程序性死亡受体配体1抑制剂durvalumab和GC联合安慰剂治疗晚期BTC患者的疗效，mOS分别为12.8个月和11.5个月，差异具有统计学意义( P＝0.021) [ 58 ]。KEYNOTE-966试验显示，GC联合程序性死亡受体1单抗pembrolizumab与GC联合安慰剂相比，生存获益更多(mOS：12.7个月比10.9个月， P＝0.003)，亚组分析显示，相较于GBC，iCCA患者获益更多 [ 59 ]。这与TOPAZ-1研究在2022年公布的亚组数据相似，且两项研究在GBC中的疗效似乎都较差 [ 58 , 60 ]。此外，在不同的解剖部位，双重免疫检查点抑制剂治疗的疗效也有差异，值得注意的是，这些反应仅在iCCA或GBC患者中被观察到，但在eCCA患者中未被观察到 [ 61 , 62 ]。相信随着对BTC异质性认识的进一步加深，精耕细作的研究策略必将推动BTC精准诊疗持续创新。

九、总结与展望

总之，BTC是一组高度异质性和侵袭性的肿瘤，目前晚期BTC仍以姑息性化疗为主，但治疗效果有限。BTC的原发解剖部位与不同的细胞起源、胚胎发育、发病趋势、风险因素、临床特征、分子特征以及疗效预后都息息相关。

虽然尚缺乏关于胆道肿瘤解剖部位的相关理论研究，但目前观点支持在临床试验中必须将肿瘤部位视为分层因素。期待后续开展更多个体化临床试验深入探索其中的潜在机制，明确肿瘤原发部位与预后之间的关系。未来可利用新技术分析BTC的异质性，探寻其生物标志物和潜在的治疗靶点，将肿瘤的解剖部位与多组学分析以及免疫微环境等信息综合后，进行更精准的疾病分型，使更多BTC患者受益。

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