【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文探讨了AK9基因缺陷在男性不育中的关键作用，并展示了通过辅助生殖技术实现生育的潜力。这项研究不仅深入探讨了精子活力低下的分子机制，还为临床治疗提供了新策略。男性不育症是一个全球性的健康问题，影响着约15%的育龄夫妇。其中，精子活力低下（Asthenozoospermia）是导致男性不育的主要原因之一。尽管已有研究揭示了一些基因，例如AKAP、TTC、DNAH和CFAP家族，与精子活力低下有关，但大多数病例的分子机制仍然尚未明确。精子的运动能力对于其通过女性生殖道和实现受精至关重要，这一能力依赖于精子尾部鞭毛的协调运动以及充足的能量供应。虽然糖酵解和氧化磷酸化是已知的关键能量代谢途径，但精子运动所需的复杂能量代谢机制尚未被完全理解。

2023年10月，The Lancet发表了一篇题为“Deficiency in AK9 causes asthenozoospermia and male infertility by destabilising sperm nucleotide homeostasis”的文章，旨在探索AK9基因在精子能量代谢中的作用，填补了这一领域的研究空白。

研究方法

本研究是一项基于中国男性患者的全外显子组测序（whole exome sequencing ,WES）和Sanger测序的遗传分析研究，旨在评估AK9基因在精子活力低下中的作用。研究纳入了165名特发性精子活力低下患者，这些患者的前向运动精子比例低于参考值，范围从0到小于32%。研究中还使用了Papanicolaou染色、Haematoxylin和eosin染色、扫描电子显微镜（SEM）和透射电子显微镜（TEM）观察精子形态和结构。此外，通过CRISPR-Cas9技术生成了Ak9基因敲除小鼠模型。评价指标包括精子的形态、结构、能量代谢和ICSI（intracytoplasmic sperm injection ）治疗后的妊娠结果。

研究结果

AK9基因突变与精子活力低下

本研究通过WES和Sanger测序，发现5名患者携带双等位基因AK9突变。这些患者的精子在维持核苷酸稳态方面的能力下降，表现为ATP、AMP和ADP等核苷酸水平的明显降低。具体数据显示，与正常对照组相比，AK9突变患者的精子ATP降低水平具有统计学意义（P＜0.01），AMP和ADP水平也呈现明显降低（P＜0.05）。

精子糖酵解过程的抑制

进一步的代谢组学分析显示，AK9突变患者的精子糖酵解过程受到显著抑制。与正常对照组相比，糖酵解相关代谢物的水平显著降低，表明AK9缺陷通过影响糖酵解过程，进一步影响了精子的能量供应。

AK9基因敲除小鼠模型的表型

通过CRISPR-Cas9技术生成的Ak9基因敲除小鼠模型，表现出与人类患者相似的精子活力低下表型。这些小鼠的精子运动能力显著降低，且精子中ATP、AMP和ADP等核苷酸水平也显著降低。这些结果进一步验证了AK9基因在精子能量代谢中的重要性。

ICSI治疗的有效性

尽管AK9突变患者的精子活力低下，但通过ICSI技术，这些患者仍能实现良好的妊娠结果。研究中的三名患者均通过ICSI技术成功怀孕，并最终顺利分娩健康婴儿。这一结果表明，ICSI技术在治疗AK9相关男性不育中具有显著的临床价值。

总结讨论

本研究深入探讨了AK9基因在精子能量代谢中的具体作用，并首次揭示了AK9基因缺陷与精子活力低下之间的直接联系。更重要的是，研究还证明了ICSI技术在治疗AK9相关男性不育中的有效性。这一发现不仅为理解精子活力低下的分子机制提供了新的视角，也为临床治疗提供了新的策略。随着基因编辑技术的不断进步，未来可能会有更多针对特定基因缺陷的治疗方法被开发出来，为男性不育患者带来新的希望。

参考文献

SHA Y, LIU W, LI S, et al. Deficiency in AK9 causes asthenozoospermia and male infertility by destabilising sperm nucleotide homeostasis[J]. EBioMedicine. 2023, 96:104798. doi: 10.1016/j.ebiom.2023.104798.

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编辑：耳东

二审：薄荷

三审：清扬

排版：半夏