摘要：路德维希・凡・贝多芬（1770 - 1827 年）作为极具影响力且广受欢迎的古典音乐作曲家，其作曲与钢琴演奏生涯深受健康问题困扰，诸如渐进性听力丧失、反复出现的胃肠道不适以及肝脏疾病等。本研究旨在通过对贝多芬头发进行基因组分析，揭示其疾病潜在的遗传及感染性病因。研究整合了古代 DNA 分析方法的改进措施应用于古代头发样本，实现了从少量历史头发样本中获取高覆盖度基因组序列。对八份独立来源且被认定归属于贝多芬的头发样本（其中五份来自同一名欧洲男性）进行分析，判定这些匹配样本几乎可以确定为真实可靠，并将贝多芬的基因组测序至 24 倍基因组覆盖度。虽未能明确贝多芬听力障碍及胃肠道问题的遗传学解释，但发现其存在肝脏疾病的遗传易感性。此外，宏基因组分析显示，贝多芬在离世前至少数月内感染了乙型肝炎病毒。结合其遗传易感性与被广泛认可的饮酒习惯，为其严重肝脏疾病及最终离世提供了合理的解释。同时，对贝多芬父系世系中五名在世成员 Y 染色体的分析，意外揭示出其父系祖先中存在婚外生育事件。

关键词：路德维希・凡・贝多芬；古代 DNA；婚外生育；遗传谱系学；基因传记；地理 - 遗传三角测量；头发；乙型肝炎病毒；医学遗传学；贝多芬基因组项目

一、引言

路德维希・凡・贝多芬在古典音乐领域的地位举足轻重，然而，健康问题却始终如影随形，极大地影响了他的艺术创作生涯。自 1802 年贝多芬希望死后能将自己的疾病公之于众起，众多医学传记作者便针对他所患疾病提出了诸多假设，其中不乏涉及大量具有遗传性质的病症推测。鉴于遗传学研究的不断发展以及古代 DNA 分析技术的日益成熟，对贝多芬的基因组进行分析成为可能，这不仅有助于深入探究其疾病根源，也能为理解历史人物健康与遗传因素之间的复杂关系提供珍贵案例，具有重要的科学与历史文化价值。

二、材料与方法（一）样本来源

本研究收集了八份独立来源、声称属于贝多芬的头发样本。通过细致的溯源及对比分析，确定其中五份来自同一名欧洲男性的样本具有高度的真实性可能性，以此作为后续基因组分析的关键材料。

（二）古代 DNA 分析技术改进与应用

将现有针对古代头发样本的分析流程与新的古代 DNA 方法改进措施相结合，旨在克服样本量少、保存条件不佳等带来的技术挑战，从而实现对这些历史头发样本进行高质量、高覆盖度的基因组测序工作，以获取尽可能全面且准确的基因组信息。

三、结果（一）基因组覆盖度与遗传易感性分析

经过严谨的测序流程，成功将贝多芬的基因组测序至 24 倍基因组覆盖度。在针对其多种健康问题的遗传学探究中，虽未发现能够解释听力障碍及胃肠道问题的明确遗传因素，但却明确检测出贝多芬存在肝脏疾病的遗传易感性，这为理解其肝脏疾病的发生提供了重要的遗传学线索。

（二）宏基因组分析结果

进一步的宏基因组分析带来了关键发现，即贝多芬在生命的最后阶段，至少在离世前的数月内，感染了乙型肝炎病毒。这一感染因素与已确定的肝脏疾病遗传易感性以及其广为人知的饮酒习惯相互关联，共同构成了导致他严重肝脏疾病并最终离世的合理原因框架。

（三）父系 Y 染色体分析意外发现

对贝多芬父系世系中五名在世成员的 Y 染色体进行测序分析后，出人意料地揭示出在路德维希・凡・贝多芬的父系祖先中，曾经发生过婚外生育事件，这一发现为贝多芬家族的遗传脉络增添了未曾预料到的复杂性和研究新方向。

四、讨论（一）疾病成因综合分析

贝多芬所患的肝脏疾病一直是医学和音乐史学界关注的焦点，此次基因组分析及宏基因组分析结果相结合，为深入理解其肝脏疾病成因提供了多维度视角。遗传易感性作为内在因素，奠定了肝脏疾病发生的潜在基础；而乙型肝炎病毒感染这一外部感染因素，如同导火索，在遗传背景的 “土壤” 上进一步加剧了肝脏病变的发展。同时，饮酒习惯作为一种长期的不良生活方式因素，很可能协同作用，加速了肝脏功能的恶化，最终导致了严重后果。

（二）遗传与历史文化研究意义

从更广泛的角度来看，本研究的发现不仅局限于医学遗传学层面对于疾病成因的解释。对于贝多芬这样一位具有深远文化影响力的历史人物，了解其遗传背景以及家族遗传脉络中的特殊事件（如婚外生育事件），有助于更全面地还原其生活背景，以及进一步探讨遗传因素在其音乐创作天赋传承、健康状况影响等诸多方面可能起到的作用。这也为后续跨学科研究，如遗传学与音乐学、历史学等领域的交叉融合提供了极具价值的案例基础，激励更多学者从不同视角深入挖掘历史人物背后的复杂故事。

（三）研究局限性与未来展望

尽管本研究取得了上述重要成果，但不可忽视的是，依然存在一定的局限性。例如，古代 DNA 分析技术尽管不断进步，但仍难以完全排除样本在漫长历史过程中受到污染或降解等因素对结果准确性的潜在影响；同时，对于一些未能找到遗传学解释的疾病，如听力障碍和胃肠道问题，可能需要更深入的多组学综合分析或者等待技术进一步突破来探寻潜在原因。展望未来，随着基因分析技术的持续革新以及多学科交叉研究的不断深入，有望对类似历史人物的健康与遗传问题开展更全面、精准的研究，进一步揭示遗传、环境以及生活方式等多种因素在人类健康与艺术创作等方面相互交织的复杂关系。

五、结论

通过对贝多芬头发样本的基因组分析，本研究揭示了其肝脏疾病的遗传易感性、生命末期的乙型肝炎病毒感染情况以及父系祖先中的婚外生育事件等重要信息。这些发现从遗传学角度为贝多芬严重肝脏疾病的成因提供了合理阐释，同时也拓宽了历史人物遗传学研究的视野，凸显了跨学科研究在深入理解历史人物生活、健康与艺术成就等方面的重要性，为后续相关研究奠定了坚实基础并指明了新的探索方向。

Curr Biol

. 2023 Apr 24;33(8):1431-1447.e22.

doi: 10.1016/j.cub.2023.02.041. Epub 2023 Mar 22.

Genomic analyses of hair from Ludwig van Beethoven

Tristan James Alexander Begg 1, Axel Schmidt 2, Arthur Kocher 3, Maarten H D Larmuseau 4, Göran Runfeldt 5, Paul Andrew Maier 5, John D Wilson 6, Rodrigo Barquera 7, Carlo Maj 8, András Szolek 9, Michael Sager 5, Stephen Clayton 10, Alexander Peltzer 11, Ruoyun Hui 12, Julia Ronge 13, Ella Reiter 14, Cäcilia Freund 15, Marta Burri 15, Franziska Aron 15, Anthi Tiliakou 16, Joanna Osborn 17, Doron M Behar 18, Malte Boecker 13, Guido Brandt 15, Isabelle Cleynen 19, Christian Strassburg 20, Kay Prüfer 7, Denise Kühnert 21, William Rhea Meredith 22, Markus M Nöthen 2, Robert David Attenborough 23, Toomas Kivisild 24, Johannes Krause 25

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PMID: 36958333DOI: 10.1016/j.cub.2023.02.041

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Abstract

Ludwig van Beethoven (1770-1827) remains among the most influential and popularical music composers. Health problems significantly impacted his career as a composer and pianist, including progressive hearing loss, recurring gastrointestinal complaints, and liver disease. In 1802, Beethoven requested that following his death, his disease be described and made public. Medical biographers have since proposed numerous hypotheses, including many substantially heritable conditions. Here we attempt a genomic analysis of Beethoven in order to elucidate potential underlying genetic and infectious causes of his illnesses. We incorporated improvements in ancient DNA methods into existing protocols for ancient hair samples, enabling the sequencing of high-coverage genomes from small quantities of historical hair. We analyzed eight independently sourced locks of hair attributed to Beethoven, five of which originated from a single European male. We deemed these matching samples to be almost certainly authentic and sequenced Beethoven's genome to 24-fold genomic coverage. Although we could not identify a genetic explanation for Beethoven's hearing disorder or gastrointestinal problems, we found that Beethoven had a genetic predisposition for liver disease. Metagenomic analyses revealed furthermore that Beethoven had a hepatitis B infection during at least the months prior to his death. Together with the genetic predisposition and his broadly accepted alcohol consumption, these present plausible explanations for Beethoven's severe liver disease, which culminated in his death. Unexpectedly, an analysis of Y chromosomes sequenced from five living members of the Van Beethoven patrilineage revealed the occurrence of an extra-pair paternity event in Ludwig van Beethoven's patrilineal ancestry.

Keywords: Ludwig van Beethoven; ancient DNA; extra-pair paternity; genetic genealogy; genobiography; geo-genetic triangulation; hair; hepatitis B virus; medical genetics; the Beethoven genome project.