导语：本文全面总结了PCSK9、ANGPTL-3和CD3抑制剂的临床研究成果，还前瞻性地分析了这些生物制剂在未来治疗中的潜力和挑战，为代谢性疾病的精准医疗提供了宝贵的理论和实践指导。
代谢性疾病在全球范围内日益严重，家族性高胆固醇血症（FH）和糖尿病（DM）尤为突出。这些疾病与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高密切相关，显著增加了心血管疾病（CVD）的风险。尽管现有他汀类药物和其他降脂药物在降低LDL-C水平方面取得了一定成效，但部分患者仍面临心血管剩余风险（Residual Cardiovascular Risk）。此外，对于他汀类药物不耐受或无法达到理想胆固醇水平的患者，现有治疗手段存在严重的局限。因此，探索新的治疗策略以填补这一研究空白，成为当前代谢性疾病治疗领域的重大挑战。
2024年6月28日，Current Atherosclerosis Reports杂志发表了一篇题为“治疗性单克隆抗体在代谢性疾病中的应用：重要进展和未来展望”的综述，系统分析了单克隆抗体（mAbs）在代谢性疾病治疗中的最新进展，并探讨了ANGPTL3、APOB和LPA等其他靶向分子的mAbs新兴疗法在临床试验中表现出良好的安全性和有效性，为难治性高胆固醇血症和混合型高脂血症患者提供了新的治疗选择。
内容概述
PCSK9抑制剂的显著疗效
PCSK9抑制剂在代谢性疾病治疗中扮演着至关重要的角色（图1），如阿利西尤单抗（Alirocumab）和依洛尤单抗（Evolocumab），在降低LDL-C水平方面已取得了突破性进展。通过特异性结合PCSK9，PCSK9抑制剂可阻断其与低密度脂蛋白受体（LDLR）的相互作用，从而减少LDLR的降解，增加LDL-C的清除。
图1 PCSK-9在代谢性疾病中的作用机制
既往研究已证实，阿利西尤单抗通过抑制PCSK9，可显著降低LDL-C水平。在与他汀类药物联合使用的情况下，阿利西尤单抗能够将LDL-C水平降低高达72%。依洛尤单抗同样表现出色，无论是单独使用还是与他汀类药物联合使用，都能将LDL-C水平降低约60%。这些结果在多项临床试验中得到了一致证实，其中ODYSSEY HoFH研究和ARCHITECT研究的结果均提供了有力的科学证据，证明了PCSK9抑制剂在降低LDL-C水平和减少心血管事件风险方面的显著效果。
ANGPTL-3抑制剂的创新突破
在调节脂质代谢方面，ANGPTL-3抑制剂依维苏单抗（Evinacumab）取得了创新性突破。通过特异性抑制ANGPTL3蛋白，依维苏单抗能够显著降低血浆中的甘油三酯和LDL-C水平（图2）。所以在治疗纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中，依维苏单抗已证实其有效性良好，为这一难治性疾病提供了新的治疗选择。
图2 ANGPTL3抑制剂在代谢性疾病中的作用机制
CD3抑制剂的免疫调节潜力
CD3抑制剂如泰普利单抗（Teplizumab）和奥昔组单抗（Otelixizumab）在调节自身免疫反应方面展现出巨大潜力。泰普利单抗通过与CD3结合，能够延缓1型糖尿病的进展。在临床试验中，泰普利单抗显示出降低胰岛素需求和提高C肽AUC的效果，从而改善了1型糖尿病患者的血糖控制（图3）。奥昔组单抗则通过抑制T细胞的激活，减少对胰岛β细胞的自身免疫攻击，显示出对1型糖尿病患者的潜在疗效。
图3 CD3抗原抑制剂在代谢性疾病中的作用机制
总结
本文综述深入剖析了代谢性疾病治疗的新进展，特别强调了单克隆抗体类药物在降低LDL-C水平、改善脂质代谢以及调节免疫反应中的重要作用。作者全面、前瞻性地总结了PCSK9、ANGPTL-3和CD3抑制剂的临床研究成果和治疗潜力，并深入讨论了这些药物的长期应用前景、安全性考量以及成本效益比。此外，作者还提出了结合现有治疗策略与新兴生物制剂的个性化治疗模式，为代谢性疾病的临床治疗提供了新的视角和策略。通过细致地数据分析和严谨地科学论证，本综述为代谢性疾病的精准医疗贡献了宝贵的理论支持和实践指导。
参考文献
JAMADADE P, NUPUR N, MAHARANA K C, et al. Therapeutic monoclonal antibodies for metabolic disorders: major advancements and future perspectives[J/OL]. Curr Atheroscler Rep 2024. [2024-7-15]. https://link.springer.com/article/10.1007/s11883-024-01228-0. DOI: 10.1007/s11883-024-01228-0.
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编辑：连翘
二审：清扬
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