引言

SARS-CoV-2病毒是引起COVID-19大流行的病原体。在COVID-19重症患者的血清中，细胞因子水平显著高于正常人【1-3】。此外，作为细胞死亡指标的乳酸脱氢酶含量也显著升高【4,5】。这表明在重症患者中，细胞死亡是促使病理改变的因素之一。因此，正确理解病毒感染引发的细胞死亡机制至关重要。

2024年7月12日，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Jenny P.Y. Ting团队（梁凯昕博士与Katherine Barnett博士为共同第一作者）在Science Immunology在线发表了题为Initiator cell death event induced by SARS-CoV-2 in the human airway epithelium的研究论文，揭示了SARS-CoV-2病毒在人体肺上皮细胞中可以激活细胞凋亡、坏死性凋亡及GSDME介导的细胞焦亡。这些细胞死亡途径并非同时在同一细胞中激活。坏死性凋亡主要在直接被感染的细胞中激活，因此被认为是SARS-CoV-2引发的主要且直接的细胞死亡方式。细胞凋亡在高病毒浓度下可同时在被感染和未被感染的细胞中激活，但在低病毒浓度下仅在未被感染的细胞中激活。坏死性凋亡通过宿主蛋白ZBP1识别病毒来源的Z-RNA来激活。对比Delta和Omicron变异株引发的细胞死亡效应时，研究发现Delta变异株引起更强的细胞死亡反应及更高的小鼠死亡率【6】。

研究人员首先通过蛋白质印迹法发现细胞凋亡、坏死性凋亡及GSDME介导的细胞焦亡同时在永生化肺上皮细胞系A549中被激活。为了验证A549细胞系结果的代表性，研究人员进一步使用原代肺上皮细胞（human airway epithelial culture）及COVID-19患者的肺部组织切片检测细胞死亡通路的激活情况。结果显示，与A549细胞相似，SARS-CoV-2感染同样激活了细胞凋亡、坏死性凋亡及GSDME介导的细胞焦亡。通过共聚焦显微镜，研究人员发现坏死性凋亡在被SARS-CoV-2感染的细胞中被激活，而细胞凋亡则存在于被感染及未被感染的细胞中。通过量化两种细胞死亡途径的激活比例，研究发现坏死性凋亡的比例明显高于细胞凋亡的比例。这些结果表明坏死性凋亡不仅是SARS-CoV-2感染直接引起的细胞死亡方式，也是主要的细胞死亡途径。通过降低感染中SARS-CoV-2的病毒浓度，研究发现绝大多数坏死性凋亡的细胞为被感染细胞，而在低病毒浓度下，细胞凋亡仅存在于未被感染的细胞中。由于坏死性凋亡是SARS-CoV-2引发的主要细胞死亡方式，研究人员进一步探讨其激活机制。研究发现，在SARS-CoV-2感染下，ZBP1蛋白表达逐步升高，这种表达是由干扰素诱导的。进一步检测显示ZBP1识别的病原体相关分子模式Z-RNA仅存在于被SARS-CoV-2感染的细胞中，并与ZBP1结合从而激活坏死性凋亡途径。在文章最后，研究人员比较了不同变异株激活细胞死亡的程度，发现Delta变异株比Omicron变异株引发更强的细胞死亡反应，并导致更高的小鼠死亡率。总结而言，本研究阐明了SARS-CoV-2感染下多种细胞死亡途径的激活机制。研究表明，大部分被感染细胞激活坏死性凋亡，而未被感染细胞激活细胞凋亡。与泛凋亡理论提出的所有细胞死亡方式通过泛凋亡小体在同一细胞内同时激活的观点不同，本研究提出并证明了不同细胞内激活的细胞死亡方式是不同的。此外，本研究展示了坏死性凋亡在SARS-CoV-2感染中的重要作用，并显示了Delta变异株引发的更强细胞死亡反应与COVID-19小鼠模型病情加重相关。

参考文献

1. D. M. Del Valle et al., An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival. Nat Med 26, 1636-1643 (2020).2. Y. Wang, S. Perlman, COVID-19: Inflammatory Profile. Annu Rev Med 73, 65-80 (2022).3. R. Savan, M. Gale, Jr., Innate immunity and interferon in 5 SARS-CoV-2 infection outcome. Immunity 56, 1443-1450 (2023).4. B. Fialek et al., Diagnostic value of lactate dehydrogenase in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Cardiol J 29, 751-758 (2022).5. B. M. Henry et al., Lactate dehydrogenase levels predict coronavirus disease 2019 (COVID-19) severity and mortality: A pooled analysis. Am J Emerg Med 38, 1722-1726 (2020).6. Liang et al, Initiator cell death event induced by SARS-CoV-2 in the human airway epithelium. Science Immunology (2024).https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/sciimmunol.adn0178

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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