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杜新建议细胞治疗产品在早期就进行充分的CMC规划和研究。“早期临床如果解决不好CMC问题，将可能无法将产品顺利推入临床，甚至影响临床阶段进度以及上市后商业化成功与否。”

FDA对细胞疗法CMC（Chemical Manufacturing &Control）审评的重视由来已久。拥有多年FDA生物药CMC审评经验的杜新博士表示，FDA将细胞基因疗法（CGT）产品视为特殊产品、独立于常规生物制品单独管理，还发布单独指南以指导细胞疗法的研发。CMC的重要性也体现在多个细胞疗法被FDA延缓上市或暂停临床。三款已上市CAR-T产品Breyanzi、Abecma和Carvykti，以及近期获批的全球首个TIL疗法Amtagvi，都曾因CMC问题被FDA退审发补。2023年底，诺华的CAR-T产品Kymriah被FDA挑战生产制造中的污染问题，科济药业因CMC合规问题被FDA暂停三款CAR-T产品的临床试验。近几年，中国细胞治疗研发和监管进度不断紧跟国际，熟知细胞疗法CMC环节的各项风险控制点尤为急迫和重要。杜新建议中国企业向FDA提交细胞产品新申请时，在早期就进行充分CMC规划和研究，深入理解FDA法规和指南，例如专门研究CAR-T研发指南中CMC要求以及CMC变更指南的关注要点，具体包括可比性研究、不具备可比情况时的具体措施。

杜新博士

埃格林医药

首席执行官

重要风险点在哪

细胞产品是活性细胞药物，具有工艺技术复杂、保质期短、批量小、个性化强、起始原料有限且可变等特性，加上产品的新颖性使整个行业缺乏经验，其管理和审评更具挑战性。这些细胞产品的特殊性，也成为FDA在CMC审评时重点关注的风险点。

研发客：细胞产品在CMC审评时重点关注的风险点有哪些？

杜新：细胞产品保质期短，CAR-T在生产后要及时送至患者处，留给成品检测的时间很短，常规产品的无菌检测方式不适用，成品的无菌性检测成为一个技术难题。另外，CAR-T活细胞药物特性且个体化强，对给药技术和器械吻合性而言是很大的挑战，也给保证工艺一致性、降低批次与批次间差异带来了难题。一般情况下，小分子和抗体的产品精准度可以控制到95%，而CAR-T细胞生产工艺复杂且自体CAR-T供体存在差异，批次间的连续性和稳定性很难控制。研发客：如何控制细胞产品的批次间差异？

杜新：首先是CAR-T产品生产的第一步，即患者起始细胞的采集、处理、储存、运输要有完整的分析方法、评估标准。而这个环节经常容易被忽略。对于异体CAR-T疗法，FDA还有一项特殊要求降低批件差异。因异体CAR-T以异体细胞作为起始原材料，因此除了常规检测项外，FDA还要确定异体供者的资格，要求申请人提交异体细胞供体的筛查和检测结果，证明供体是合格的。此外，还需要对每批产品建立身份链（Chain of Identity，CoI），即对细胞从采样、运输、生产、检测至回输最终治疗整个链条进行追踪标记，降低生产风险。

如今这一方式也被很多细胞治疗产品研发公司所引用，例如复星凯特在其产品阿基仑赛上市初就建立了身份链和监管链（Chain of Custody，CoC）的电子化管理系统，实现对个体化定制活细胞药品的全链条质量管理。这些CMC风险控制点在FDA于2024年1月正式发布的《嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的研发考量》【Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR) T Cell Products Guidance for Industry】指南中被重点提及。杜新强调，这是FDA专门针对CAR-T产品的指南，尤其对CMC的要求占有很大篇幅，直接反映出CMC对CAR-T的重要性。在对指南的解析中，杜新尤其提到了病毒载体的CMC要求。他指出，载体不仅是CAR-T生产的关键原材料，还将CAR基因中的遗传物质递送入患者T细胞，因此FDA在CMC审评中对病毒载体的要求非常严格，除了常规的生产、测试、放行和稳定性规定外，还有对载体生物活性的功效检测；此外，在安全性方面，该指南重点关注载体的无菌性、支原体、内毒素和外来病原体的检测。

CMC变更要点

产品开发过程中，生产工艺的变更很常见也是必然的。工艺变更及可比性研究也正成为企业和监管部门关注的重点之一，特别是针对细胞和基因治疗产品。FDA对细胞产品的变更管理也特别关注，于2023年7月发布《人类细胞和基因治疗产品的生产变更和可比性》(Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products)指南草案（以下简称《FDA变更指南》）。这是FDA首个且专门针对CGT产品CMC变更出台的指南。巧合的是，我国药审中心也在同年6月推出《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答(征求意见稿)》（以下简称《CDE变更指南》）。

研发客：根据指南内容，企业在CMC变更时的需要重点关注哪些方面？

杜新：

我建议变更开始得越早越好，在确证性临床研究开展之前就实施大量且重要的变更，最好在BLA申请的工艺验证、或3期临床之前完成重大变更。但这一点很难做到。产品工艺开发过程中不可控因素太多，在研发后期或提交BLA前发生重大变更也不可避免。

如强生和传奇生物的Carvykti在BLA申请阶段遇到FDA退审发补。从公开的CMC审评报告中可以看到，FDA要求其在效价分析方法、产品放行验收标准等方面变更或补充数据，延长审评时间达三个月。

当然，在变更前以及变更实施时，与FDA及时沟通交流必不可少。在重大变更以及每个临床阶段的节点都是沟通交流的关键时期，例如1期或2期临床结束后会议、BLA递交前会议，都可以将可能发生的变更与FDA进行充分沟通。

CMC变更开始得越早越好，这一建议也在指南中被重点提及。《FDA变更指南》建议“在开始确证性临床研究之前引入任何广泛的生产变更”。《CDE变更指南》也同样提到了“原则上，应在确证性临床试验阶段开始前完成重大药学变更。”此外，根据指南内容，变更的可比性研究也是细胞产品发起CMC变更时的重点关注之一。可比性研究是为了证明变更不对产品质量产生不利影响，保证产品变更前和变更后的连贯性而发起的研究。当确证变更前后产品具有可比性，则变更可以顺利实施。

研发客：当细胞产品经评估不具备可比性时，企业该如何操作？

杜新：有两类不可比的情况，需要区分研究。第一类，如同《FDA变更指南》中所提，当可比性研究结果显示产品在安全性和/或有效性有明显改善，无法与旧产品保持连贯性，变更前后为不同产品，则不具有可比性。这种情况下，可以考虑以改良型新产品重新申报IND、开展新临床研究，这对企业而言是利好消息。《FDA变更指南》第一次明确且详细指出了需要提交新IND的CMC变更案例，共计7项。如改变产品的细胞起始物料，从异体供体变更为自体供体；改变产品中细胞类型，从CD4+和CD8+T细胞的混合物变更为单纯的CD4+T细胞。针对病毒载体也有两项，改变病毒载体的外壳或包膜、改变病毒载体的表达控制元件等。《CDE变更指南》中未单独对不具备可比性条件下如何操作进行解答，但提到了“CAR元件的氨基酸序列改变，建议按照新产品进行研究与申报”。可以看到，其重新以新产品申报的思路与FDA是一致的。另一类不可比情况是，如果临床阶段的产品可比性结果显示无法保证产品安全性、研究方案存在明显缺陷设计、或研究涉及不合理的重大疾病或伤害风险，则可能暂停临床研究。已上市产品在递交重大变更需事先批准补充申请（PAS）后，经FDA事前审批批准后才能实施变更放行产品，如遇到产品安全性无法保证等情况，也可能不批准实施变更。

成也CMC，败也CMC

研发客：在您的审评和研发工作经历中，是否有印象深刻的关于细胞疗法CMC的经历？杜新：我以一段2016年在某家企业时的工作经历为例。彼时公司研发的一款细胞产品中载体自身无法生产，而委托生产方的生产流程不符合cGMP要求，当时FDA也没有明确指南规定。经过多方沟通后病毒载体的生产商最终按照cGMP标准要求生产，产品的临床研究顺利推进。CMC是细胞治疗产品至关重要的环节之一，可以说“成也CMC，败也CMC”。严格的cGMP要求虽会暂时减慢产品的研发进程，但长远角度看，有利于载体和细胞成品的质量保证。再看全球首款CAR-T产品Kymriah。上市后即遇到产能供应量不足问题，销量也在2022年首次出现下滑，销售额同比下降8.7%。主要原因是受制造工艺影响，虽然Kymriah的疗效和安全性没问题，但生产制造失败率高，使其逐渐失去先发优势。不同生物药产品如细胞疗法、基因疗法、溶瘤病毒的临床试验设计和研究思路或有相似之处，但CMC的要求完全不同。早期临床如果解决不好CMC问题，将可能无法将产品推进入临床，甚至影响临床阶段的进度以及上市后商业化成功与否。

下期预告：

前FDA药物审评和研究中心资深审评官丁洪流博士，将分享FDA对CGT疗法的审评策略，例如RMAT认定、CGT指南的特点。

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编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com

总第2067期