引言
在人体胚胎和出生后心脏发育过程中,心脏瓣膜重塑对瓣膜生成至关重要。此过程包括瓣膜的延长和细胞外基质(ECM)产量的增加,形成三层结构:纤维层、海绵层和室内层(半月瓣)或房室层(房室瓣),主要由胶原蛋白、糖胺聚糖(GAG)和弹性蛋白组成。在孕14周时,经过心内膜-间充质转化,瓣膜主要由GAG组成;到孕36周时,瓣膜分化为三层ECM,随年龄增长成熟。正确的瓣膜重塑对正常瓣膜发育至关重要,若受扰则导致瓣膜疾病,如马凡综合征中的瓣膜脱垂、法洛四联症中的肺动脉瓣狭窄以及左心发育不良综合征中的主动脉瓣闭锁。由于啮齿类动物缺乏相应的产前瓣膜重塑期,以及晚期妊娠和产前阶段获取人类瓣膜标本的难度大,目前人类心脏发育中瓣膜重塑的细胞和分子机制仍不明确。瓣膜间质细胞(VICs)适应动态机械力并分泌不同ECM成分,在瓣膜分区中起到重要作用,但对这些细胞亚型(尤其是产生弹性蛋白VICs)的全面表征仍然缺乏。弹性蛋白生成过程中,原弹性蛋白单体自组装,然后在包括纤维蛋白-1(FBN1)、纤维蛋白-2(FBN2)、EMILINs等因子的参与下聚集和成熟。然而,这些因子及其调控机制仍然未知。早期动物模型研究发现,血液流动应力能调节瓣膜重塑。啮齿类动物研究显示,内皮和心内膜感知血液流动应力并调节WNT依赖的心内膜垫重塑。鸡和斑马鱼中血液流动变化导致瓣膜畸形,引发严重心脏缺陷。然而,层流和湍流在调节VIC生理及其对瓣膜重塑和ECM组织的具体机制尚未确立。最近的研究使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间转录组学解析人类和小鼠瓣膜的细胞图谱。尽管人类中揭示了包括VICs和瓣膜内皮细胞(VECs)在内的多种瓣膜细胞类型,但其在早期重塑信号作用下的亚型尚未充分表征。我们对孕15周的四个胎儿瓣膜进行了scRNA-seq分析,鉴定出一种产生弹性蛋白的载脂蛋白E(APOE)+ VICs亚型,并揭示这些细胞通过APOE和ERK介导的NOTCH激活调节弹性纤维生成的功能。本研究提供了人类胎儿瓣膜的高分辨率细胞图谱,并为理解先天性瓣膜疾病中的弹性变形病理提供了机会。2024年7月24日,辛辛那提儿童医院顾名夏和苗一非团队在Nature Cardiovascular Research 杂志上发表了题为 APOE-NOTCH axis governs elastogenesis during human cardiac valve remodeling 的文章,首次揭示了胎儿瓣膜中APOE+弹性蛋白瓣膜间质细胞的存在及其在瓣膜发育中的功能。参考文献
https://www.nature.com/articles/s44161-024-00510-3责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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