患癌是一件不幸的事，但如果在肿瘤中发现了某些突变，又可以称为不幸中的万幸。比如肺癌中的ALK突变，使用相应的靶向药治疗，大部分患者都能实现临床治愈，堪称肺癌中的“幸运突变”。

而在“万癌之王”胰腺癌中，也有一个“幸运突变”，那就是KRAS G12R突变[1]。

这种突变几乎是胰腺癌的专属突变。而且相比其它突变类型的胰腺癌，G12R突变的胰腺癌患者通常分期较早，生存期较长，而且肿瘤相对不易转移。他们或许更加适合手术治疗。

胰腺癌的病理切片

胰腺癌可以说是死亡率最高的癌症之一，5年生存率只有10%左右，也因此被人们称为“万癌之王”。而除了预后很差外，胰腺癌还有一个明显的特点——90%以上的胰腺癌都具有KRAS基因的突变。

不过虽然绝大多数患者都有KRAS突变，但具体的突变类型仍有差异。胰腺癌中最常见的KRAS突变有G12D、G12V和G12R三种，分别占比35%、30%和15%左右。

这三种KRAS突变中，G12D突变和G12V突变都被证明能在小鼠中引发胰腺上皮内瘤变（胰腺癌的癌前病变），但G12R突变似乎没有这种能力。不同突变的胰腺癌，疾病特征是否也存在一定的差异？

KRAS蛋白结构

研究人员分析了2004~2019年间在MSKCC接受手术，并进行了基因检测的397位胰腺癌患者，其中103人患有I期疾病，其余294人患有II~III期疾病。这些患者中90%都检测出来KRAS突变，G12D、G12V和G12R分别占36.5%、32.5%和13.9%，还有8.1%的患者是其它罕见的KRAS突变类型。

研究发现不同KRAS突变类型的患者，生存期确实存在明显的差异。常见KRAS突变中：

预后最好的是G12R突变，中位无复发生存期（RFS）19个月，中位总生存期39个月；

其次是G12V突变，中位RFS 14个月，中位OS 39个月；

最差的是G12D突变，中位RFS 12个月，中位OS 30个月。

G12R突变的患者生存期长于G12D突变的患者

而在肿瘤的复发模式上，不同的突变类型也有显著的差异。治疗后2年内，G12R突变的患者相比G12D突变的患者，局部复发率几乎翻倍（20.6% vs 10.6%），但远处转移却明显更少（24.2% vs 43.2%），而G12V突变的患者则介于G12R突变和G12D突变之间。

这种复发模式的差异，在手术时就已经有了苗头。研究人员发现，虽然不同类型突变间，原发肿瘤的大小不存在显著差异，但G12R突变患者有47%没有淋巴结转移，而G12D患者只有26%没有淋巴结转移。这也导致43.6%的G12R突变的患者处于I期，而只有23.6%G12D突变的患者处于I期。

G12R突变相比G12D突变，局部复发多而远处转移少

进一步的研究发现，G12D突变的肿瘤中，上皮间充质转化和mTORC1信号明显富集，癌细胞的迁移能力也更强，而G12R突变的肿瘤则明显缺少这些特征，癌细胞的生长能力虽然接近G12D突变，但迁移能力要差很多。这或许就是G12R突变的患者分期较早，远处转移较少的原因。

目前，胰腺癌的治疗很大程度上都不会区分不同的KRAS突变类型。不过G12R突变和G12D突变患者间显著的临床差异，或许也反映了他们最适合的治疗可能不同。比如G12R患者远处转移较少，或许会更加适合手术治疗。

期待将来能有更深入的研究给出不同KRAS突变类型胰腺癌的最佳治疗方案，让“万癌之王”不再可怕。

参考文献：

[1]. McIntyre C A, Grimont A, Park J, et al. Distinct clinical outcomes and biological features of specific KRAS mutants in human pancreatic cancer[J]. Cancer Cell, 2024, 42(9): 1614-1629. e5.