【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文剖析了特定基因突变与肥胖及代谢紊乱间的关联，并探索了一种新型激活剂的治疗效果，不仅为理解东亚地区糖尿病高发提供了新的生物学视角，更有望开辟东亚人群糖尿病治疗的新思路。

据2019年国际糖尿病联盟（IDF）报告，全球糖尿病患者人数已达4.63亿，预计到2030年将增至5.78亿。糖尿病的流行趋势在东亚和南亚地区尤为显著，主要归因于高热量饮食、缺乏运动以及遗传因素的共同作用。近年来，随着现代生活方式的改变和老龄化社会的到来，糖尿病的发病率持续攀升，给公共卫生和医疗系统带来了巨大挑战。在这一背景下，开发新的治疗手段和预防策略显得尤为迫切。然而，现有的治疗方法效果有限，且常伴随明显的不良反应，亟需新的治疗靶点和药物。

2023年9月，斯坦福大学医学院Mochly-Rosen D教授团队和中国台湾大学Chuang LM教授团队联合在Nature Communications杂志发表了一篇题为“一种常见的东亚ALDH2突变导致代谢紊乱及ALDH2激活剂的治疗效应”的研究，揭示了东亚人群中常见的乙醛脱氢酶2（ALDH2）基因突变与代谢紊乱之间的关联，并进一步探讨了ALDH2激活剂在糖尿病治疗中的潜在应用，为糖尿病的治疗提供了一个全新的靶点。

研究方法

本研究是一项基于动物模型的实验研究，旨在评估ALD2基因突变对饮食诱导的肥胖及相关代谢特征的影响，并测试ALDH2激活剂AD-5591的治疗效果。研究纳入了Aldh2基因敲入（KI）小鼠和野生型（WT）小鼠，模拟东亚人群特有的Glu504Lys突变。小鼠被分为三组：KI、杂合敲入（HE）和WT，每组分别有24只小鼠。研究中使用了高脂高蔗糖饮食（HFHSD）进行喂养，持续24周。主要评价指标包括体重、脂肪组织重量、肝脏脂肪含量、血糖水平、胰岛素敏感性等。次要终点包括能量消耗、食物摄入量、身体活动量和行为表现。

研究结果

ALDH2突变与肥胖发生的关联

研究发现，ALDH2基因Glu504Lys突变与肥胖发生之间的关联紧密。相较于野生型（WT）小鼠，Aldh2 KI小鼠在HFHSD下更易发展为肥胖（见图1）。数据显示，经过24周的HFHSD喂养后，KI小鼠的体重（41.66±1.40）g明显高于WT小鼠（36.95±0.96）g，表明突变显著增加了肥胖的风险（P=0.0096）。

注：a. HFHSD对小鼠体重的影响；b. Aldh2 WT和KI小鼠腹股沟、腹股沟周围和肠系膜脂肪、肝脏和棕色脂肪组织的重量；c. Aldh2 WT和KI小鼠的体成分；d. 小鼠外观、BAT、附睾脂肪和肝脏；e. 平均脂肪细胞体积；f. Aldh2 KI、HE和WT小鼠附睾脂肪垫中脂肪细胞数量；g. 上述三组小鼠肝脏三酰甘油的含量。

图1 Aldh2 KI小鼠模拟人类Glu504Lys突变，易发展为饮食诱导的肥胖、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和脂肪肝

代谢紊乱的表型

研究人员进一步评估了两组小鼠的代谢水平，结果显示，KI小鼠在胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性方面存在缺陷。胰岛素耐受性测试（ITT）和口服葡萄糖耐受性测试（OGTT）均显示KI小鼠血糖水平显著高于WT小鼠，在OGTT中，KI小鼠在给予葡萄糖负荷后60分钟的血糖水平为（11.13±2.13）mg/dL，而WT小鼠为（7.21±）0.97 mg/dL，这进一步证实了胰岛素抵抗性的存在。

能量消耗与产热障碍

研究还观察到KI小鼠在能量消耗和适应性产热方面存在障碍。通过间接量热法测量，KI小鼠尤其在活跃期（夜间）的能量消耗显著低于WT小鼠（见图2）。此外，KI小鼠在冷暴露和饮食诱导的产热反应中也表现出温度调节的不足，这与能量消耗的降低和脂肪酸氧化率的下降有关。

注：a. 能量消耗；b. 三周内累积食物摄入；c. 运动量；d. 通过HomeCage监测系统测量的旅行距离；e. 通过HomeCage系统监测的行为；f. HFHSD喂养后通过直肠温度测量的饮食诱导产热；g. 4°C条件下通过直肠温度测量的冷诱导产热；h. Aldh2纯合KI、HE和WT小鼠的异丙肾上腺素诱导能量消耗；i. 胰岛素敏感性测试期间的血糖水平； j. 腹腔内葡萄糖耐受性测试；k. 三组小鼠口服葡萄糖耐受性测试期间的血糖水平。

图2 Aldh2 KI小鼠模拟人类Glu504Lys突变，能量消耗降低，适应性产热受损

ALDH2激活剂的治疗效果

分析结果表明，AD-9308作为ALDH2激活剂具有临床治疗潜力。AD-9308治疗能显著降低KI和WT小鼠的体重增加，减少附睾脂肪、腹股沟脂肪和网膜脂肪的重量，且这种效果呈现剂量依赖性。在KI小鼠中，AD-9308治疗后血清4-HNE水平下降，肝脏脂肪含量降低，且葡萄糖耐受性得到改善。

4-HNE加合物对代谢途径的影响

通过蛋白质组学分析，研究人员进一步揭示了4-HNE加合物在KI小鼠棕色脂肪组织（BAT）中对线粒体脂肪酸氧化（FAO）和电子传递链（ETC）相关蛋白的影响。这些加合物导致了FAO和ETC活性的显著下降，从而影响了BAT的产热能力。

总结

本研究深入探讨了ALDH2基因突变在肥胖和代谢紊乱中的作用，并验证了ALDH2激活剂的潜在治疗效果，不仅填补了现有研究的空白，还为未来的临床治疗提供了新的思路。通过激活ALDH2，降低有毒醛类物质的水平，可能成为一种有效的治疗肥胖和代谢紊乱的方法。此外，本研究的方法论和结果也为其他相关领域的研究提供了重要的参考和启示。随着进一步的临床试验和验证，ALDH2激活剂有望成为治疗肥胖和代谢疾病的新选择。

参考文献

CHANG Y C, LEE H L, YANG W, et al. A common East-Asian ALDH2 mutation causes metabolic disorders and the therapeutic effect of ALDH2 activators[J]. Nat Commun, 2023, 14(1): 5971. DOI: 10.1038/s41467-023-41570-6.

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编辑：连翘

二审：清扬

三审：碧泉

排版：半夏