聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是中山大学孙逸仙纪念医院江春教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《European Urology》杂志（影响因子：25.3）的有关非常规组织学前列腺癌接受根治性治疗后肿瘤学结局的研究。

根据2022年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的最新肿瘤分类，前列腺癌可根据上皮组织学类型、亚型和生长模式进行细分。约95%的患者被诊断为常规腺泡腺癌（即常规前列腺癌），另外5%的患者则为非常规组织学（unconventional histology，UH）前列腺癌。UH前列腺癌患者的最佳治疗方式尚不清楚。初步证据表明，与常规前列腺癌相比，某些UH前列腺癌表现出更高或更低的疾病侵袭性。全面了解UH、其生物学行为及其对临床结局的潜在影响可能对临床决策有重要价值。为此，欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology，EAU）青年学术泌尿外科医师前列腺癌工作组和EAU前列腺癌指南小组系统地回顾了相关文献，以评估根治性治疗（根治性前列腺切除术[radical prostatectomy，RP]或放射治疗[radiation therapy，RT]）后常规和UH前列腺癌患者的肿瘤学结局[1]。

研究工作组在Medline和Embase数据库以及Cochrane注册库对2000年以后发表的英文文献进行检索，纳入截至2021年7月包含非转移性混合/单纯UH前列腺癌患者的研究进行评估，所纳入研究中的UH前列腺癌按照2022年第5版WHO分类进行归属（图1）。根据EAU对系统评价和meta分析的建议评估偏倚风险（risk of bias，RoB）和研究质量，使用Cochrane RoB评估工具分析随机对照试验，使用质量评估工具分析病例报道，使用改良的Delphi技术分析回顾性研究。

图1 2022年WHO前列腺癌分类

主要目的：（1）比较单纯/混合UH与常规前列腺癌患者（对照组）的肿瘤学结局；（2）比较特定单纯/混合UH前列腺癌患者中不同治疗方式的肿瘤学结局。次要目的：在接受RP治疗的患者中，评估与常规前列腺癌相比，UH的存在是否与前列腺外侵犯（extraprostatic extension，EPE）、手术切缘阳性（positive surgical margins，PSM）、淋巴结浸润（lymph node invasion，LNI）和/或精囊侵犯的发生率更高相关。

主要结局为肿瘤特异性死亡率和前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）复发。其他结局包括辅助/挽救治疗后的总死亡率（按治疗类型分层），RP后的无转移生存率（metastasis-free survival，MFS，即未发生转移的患者百分比）、总生存（overall survival，OS）和pTNM分期。

该系统评价共筛选了3651篇文献，并最终确定了46项符合条件的研究，共报告了1878743名前列腺癌患者的结局（其中6929名UH前列腺癌）。这些研究包括40项回顾性单中心/多中心系列研究（16545名男性，3538名UH前列腺癌）和6项基于注册的研究（n=1862198名前列腺癌患者，3391名UH前列腺癌）。纳入的UH类型包括筛状、导管内癌、导管腺癌、黏液样和前列腺上皮内瘤变（prostatic intraepithelial neoplasia，PIN）样前列腺癌。此外，基于注册的研究中还包括腺鳞状、肉瘤样、小细胞、神经内分泌型和印戒样前列腺癌。本研究中，所有研究中患者的中位年龄均＜70岁，中位PSA水平为5.2 ng/ml至33.6 ng/ml。

回顾性研究结果

● 病理学结果：与常规前列腺癌相比，UH前列腺癌中EPE与LNI更常见

RP时最终病理学结果显示，超过一半的混合筛状/导管内癌（61%，n=384）、导管腺癌（80%，n=459）和单纯筛状（83%，n=69）UH的标本中存在EPE，而44%（n=31）的导管内癌标本中存在EPE。与常规前列腺癌相比，混合筛状/导管内癌（6项研究）、导管腺癌（4项研究）、单纯导管内癌（1项研究）和单纯筛状（1项研究）前列腺癌的EPE发生率更高，这在相应研究的多变量分析中得到了证实。

RP时不同UH前列腺癌的PSM检出率如下：黏液样为13%，导管腺癌为43%（n=238）、导管内癌为58%（n=21），筛状为43%（n=35）。在对比常规前列腺癌和UH前列腺癌PSM发生率的研究中，仅少数研究中UH前列腺癌的PSM发生率显著高于常规前列腺癌（1/4的混合筛状/导管内癌研究、1/2的导管腺癌研究和1/4的导管内癌研究），且这种相关性并未在多变量分析中得到验证。

关于淋巴结清扫术和LNI的信息报告较少。部分研究表明，在单变量分析中，UH前列腺癌的LNI率明显高于常规前列腺癌（3/4的混合筛状/导管内癌研究、3/4的导管腺癌研究和1/2的筛状前列腺癌研究）。仅2项研究做了多变量分析，发现混合筛状/导管内癌的LNI风险显著高于常规前列腺癌，导管腺癌的LNI风险则未显著上升。仅4项研究报告了RP术后PSA的情况，有23%（n=28）的混合筛状/导管内癌、29%（n=23）的导管腺癌和42%（n=15）的导管内癌在RP术后检测到PSA。

● 肿瘤学结局：与常规前列腺癌相比，筛状、导管内癌及导管腺癌的肿瘤学结局更差

回顾性研究中最常报告的肿瘤学结局是生化复发（biochemical recurrence，BCR；31项研究），其次是MFS（9项研究）。在多变量分析中，与常规前列腺癌相比，混合筛状/导管内癌和单纯筛状UH前列腺癌是BCR、转移和癌症特异性死亡的独立预测因子；单纯导管内癌也与较差的BCR、转移和OS显著相关，导管腺癌同样与更高的BCR风险和转移风险，以及更短的MFS相关。缺乏黏液样或PIN样前列腺癌的多变量分析。一项研究显示，在RP后6-38个月的随访中，9.4%的黏液样前列腺癌患者发生BCR，与常规前列腺癌相比没有显著差异。另一项研究显示，PIN样前列腺癌患者行RP后，未见BCR或转移。

由于纳入的RT相关证据有限（仅五项包含RT研究），故无法确切比较不同治疗方式的肿瘤学结局，仅一项研究报告了混合筛状/导管内癌临床结局与治疗方式之间无显著关联。

基于注册的研究结果

基于注册的研究结果证实，与常规前列腺癌相比，导管腺癌患者的5年生存率与Gleason评分8-10分的相似（75%，p=0.2），但低于Gleason评分6-7分的前列腺癌（p＜0.001），在接受RP作为治愈性治疗的患者中也有相似的趋势。在接受RP治疗的患者中，导管内癌与更高的病理学分期、LNI和PSM发生率有关（p＜0.01），但与总死亡率无关（p＞0.5）。此外，黏液样和印戒样前列腺癌的生存率与常规前列腺癌相似，而小细胞、腺鳞状和肉瘤样等亚型均与更差的生存有关（p＜0.01）。

根据主要来自RP系列的回顾性研究证据，不同UH前列腺癌的结局存在差异性：导管内癌、导管腺癌和筛状等组织学类型可能与较差的病理学结果和肿瘤学结局相关，因此，这些UH类型被认为是高风险的；而黏液样、PIN样UH前列腺癌的病理学结果和肿瘤学结局与常规前列腺癌相似。因此，临床医师应了解不同UH组织分型及其临床意义，并在高风险UH类型前列腺癌患者中评估新的治疗方法。

前列腺癌已成为我国最常见的泌尿男生殖系统恶性肿瘤，严重威胁我国中老年男性的健康。同时，前列腺癌异质性较高，不同病理类型的前列腺癌患者预后差异极大。围绕前列腺癌临床特征及RP术后病理特征展开研究，可以为疾病认知和临床决策提供证据支持，具有重要意义[2]。前列腺癌的病理解读既有自身独特的评分系统，又有诸多的特殊病理类型，临床医生有必要了解不同组织学类型的前列腺癌及其临床意义，并在高风险UH类型前列腺癌患者中评估新的治疗方案，为患者制定个体化治疗策略。本研究探讨了不同组织学类型前列腺癌的肿瘤学结局，研究结果显示，与常规组织学类型前列腺癌相比，筛状、导管内癌及导管腺癌的肿瘤学结局更差，针对这类患者需要采取更为积极的治疗、监控以及随访策略。

随着医疗技术和诊疗观念的不断进步，前列腺癌的治疗已经步入精准与联合治疗时代。但基于前列腺癌发生发展依赖雄激素的原理，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）始终是前列腺癌治疗的基石。作为常用ADT药物之一，曲普瑞林可以持续降低血清PSA水平并维持睾酮去势水平。一项开放标签、非比较、多中心，III期注册试验[3]，纳入了120例晚期前列腺癌患者，间隔24周连续两次肌内注射曲普瑞林6月剂型。基线时测量睾酮水平，然后每4周复查一次。结果显示，患者接受曲普瑞林6月剂型治疗29天时，97.5%的患者睾酮可达到去势水平（睾酮≤50 ng/dl），且在第2-12个月治疗期间93.0%的患者可维持去势状态；同时，在患者接受曲普瑞林6月剂型治疗第1天、第12、24、36和48周时检测PSA，结果显示，在第6个月和治疗结束时，患者中位PSA相对于基线时分别降低97%和96%[3]。另一项真实世界、回顾性的、非干预研究[4]，纳入了88例接受6月剂型曲普瑞林治疗的转移性前列腺癌患者，其中47例初始接受曲普瑞林6月剂型治疗，41例由促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）1月/3月剂型更换为曲普瑞林6月剂型治疗。结果显示，换用曲普瑞林6月剂型后，患者的检查次数减少46.8%、PSA检测次数减少46.8%、注射次数降低26.6%（P均＜0.0001）；患者与医疗保健系统的互动次数减少41.5%，降低了患者的医疗成本。在治疗12个月时，初始6月剂型曲普瑞林治疗患者中位PSA从诊断时的23.50 ng/ml下降为1.30 ng/ml，更换为6月剂型曲普瑞林治疗患者中位PSA从换药时的0.35 ng/ml下降为0.24 ng/ml[4]，揭示了曲普瑞林6月剂型无论对初治亦或是换药患者均可有效降低PSA，疗效稳定。

随着2023年6月，曲普瑞林6月剂型在我国获批，我国前列腺癌患者同时具备1月、3月和6月三种不同的剂型选择，诊疗策略更为灵活、便捷。同时，曲普瑞林6月长效剂型疗效确切，减轻了患者诊疗负担，改善了生活质量，在前列腺癌长病程管理中持续发光发热。

专家简介

江春 教授

中山大学孙逸仙纪念医院

医学博士，主任医师

中山大学孙逸仙纪念医院泌尿外科副主任，前列腺疾病专科主任

广东省医学会泌尿外科分会激光学组组长

广东省医学会泌尿外科分会委员

中华医学会泌尿外科分会肿瘤学组秘书兼委员

广东省中西医结合学会泌尿外科专业委员会副主任委员

广东省中西医结合学会男科专业委员会副主任委员

广东省泌尿生殖协会尿道疾病学分会副主任委员

中华医学会激光分会外科及妇产学组委员

《岭南现代临床外科》杂志编委

参考文献：

1. Marra G, et al. Eur Urol. 2023 Jul;84(1)65-85.

2. 杨小勇,等. 前列腺导管腺癌临床特征及腺外侵犯的影响因素 [J/OL]. 北京大学学报(医学版), 1-9[2024-07-08].

3. Lundström E A, et al. Clin Drug Investig. 2009, 29(12) 757-765.

4. Cornford P, et al. Oncol Ther. 2018, 6(2) 173-87.

编辑：Rudolf

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