广东省人民医院 广东省心血管病研究所 黎励文 彭晓宇
第92届欧洲动脉粥样硬化学会(EAS 2024)大会于5月26~29日在法国里昂召开。美国哈佛大学布莱根妇女医院的青年学者Samia Mora以及Olga Demler团队汇报了研究项目：DEVELOPMENT AND VALIDATION OF A NOVEL 10-YEAR RESIDUAL RISK SCORE (RRS) IN THE UK BIOBANK AND MASSACHUSETTS GENERAL BRIGHAM POPULATIONS FOR PATIENTS WITH ESTABLISHED ASCVD--- 英国生物银行和马萨诸塞州普通BRIGHAM人群中一种新的10年残余风险评分（RRS）的开发和验证。
研究背景
随着药物、介入手术和外科手术治疗技术的进展，ASCVD患者的预后已得到显著改善。尽管如此，在已诊断ASCVD患者中，仍有超过3%的患者再次出现ASCVD事件。由于每位患者残余风险因素并不相同，因此，对于每一位ASCVD患者，个体化的评估残余风险及个体化的治疗对于改善其预后至关重要。临床上现有的针对已诊断ASCVD人群的残余风险评分系统很少。
图1. 现有风险分层工具
本研究复习了两个已应用的针对ASCVD人群的残余风险模型，分别为2018年AHA指南评分以及SMART评分。其中，2018年AHA指南评分系统并未对每位患者进行个体化评分，而是按照是否存在风险因素（年龄大于65岁，糖尿病，高血压，慢性肾病，吸烟，持续升高的LDL-C，充血性心力衰竭，家族性高胆固醇血症，动脉血管重建（除外主要ASCVD事件）、发生ASCVD的次数，将患者分为3类-中风险、高风险和极高风险，需要注意的是这个评分系统并未纳入性别因素。SMART评分系统是基于14个风险因素建立的CoxPH模型，主要纳入的风险因素包括性别、年龄、收缩压、eGFR、C反应蛋白、糖尿病、吸烟、总胆固醇、HDL-C、冠心病病史、腹主动脉瘤病史、外周血管疾病病史、CVD病史及患病年限。
英国生物银行（UK Biobank）是由英国政府发起并建立的大型生物医学队列研究数据库。该数据库招募全英国50万名参与者，通过采集生物样本和调查问卷等多种形式，获得了基于大样本人群的遗传、生活环境和健康数据。研究者认为，基于UK Biobank的大数据可建立优化的ASCVD人群残余风险模型。
研究目的
基于UK Biobank的大数据建立优化的ASCVD残余风险模型，更加准确的评估已确诊患者，罹患二次ASCVD的风险。
研究方法
本研究为前瞻性研究，主要对UK Biobank (UKB)和Massachusetts General Brigham（MGB）医院已经确诊ASCVD的患者进行分析。主要终点为10年心血管死亡事件。主要应用工具为Elastic-net-regularized Cox模型以及非线性模型（XGBoost）。纳入的风险因素来源于2018 AHA指南评分系统以及其他风险评分系统，并且基于UKB数据库，增加了额外检验结果及问卷调查涉及的数据。通过C-statistics和拟合优度检验（Goodness-of-Fit）比较此研究模型和既往评分的区分度和校准力度，并在外部人群（MGB）中进行验证。
研究设计
步骤1、列出可能的风险因素清单，应用5-fold交叉验证选出模型参数（选出能保持性能的最大正规化参数），筛选出最重要的风险因素。
步骤2、列出对主要终点事件影响最大的风险因素，将模型用于全部UKB人群进行内部验证。
步骤3、将模型用于MGB人群进行外部验证。
图2. 研究设计
UKB纳入已明确诊断ASCVD的患者共32 994例（其中女性35.5%），中位随访时间为10年。UKB人群共分为两部分，其中开发组（development set）23 095例患者，主要用于产生模型系数、构建模型，发生CVD死亡事件1862例（8.1%），验证组（holdout validation set）9899例，发生CVD死亡事件798例（8.1%）。MGB医院共纳入54 969例患者（女性41.4%），此部分人群作为外部验证组，中位随访事件9.4年，其中心血管死亡事件6927例（12.6%）。
研究结果
1.基线数据
表1. 基线数据
本研究纳入人群中，男性多于女性，UKB人群中出现心血管死亡事件2660例，MGB患者人群中出现心血管死亡事件6927例。基线数据的心血管事件包括心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建后、外周血管血运重建后、冠心病、外周血管疾病、短暂脑缺血发作；所有患者至少存在上述一种疾病状态。基线数据展示了一些风险因素，我们可以看出，UKB数据库中的患者可能较MGB患者更为健康，例如UKB人群中高血压、心房颤动、充血性心力衰竭等疾病的发病率均较MBG人群低，LDL-C较MGB人群高。
2.风险评分模型
图3. 包含16个影响因素的残余风险评分（RRS16）
本研究共建立两个残余风险评分模型，分别为RRS16和RRS24，其中RRS16为本研究主要研究和验证的评分模型。
RRS16为16个风险因素组成的CoxPH模型。其中位于前5位的分别是吸烟、充血性心力衰竭、性别、心房颤动、糖尿病，其他风险因素还包括慢性肾脏病、年龄、高血压、既往外周血管疾病、心肌梗死病史、C反应蛋白、尿素氮、心肌梗死患病年限、血糖、糖化血红蛋白以及白蛋白。
图4. RRS和其他风险评估模型的对比
研究通过C-statistics方法对比RRS和其他风险评估模型，所有模型均在UKB的验证人群组和MGB的外部验证人群组进行比对，每一个模型均通过trained CoxPH 和trained XGBoost两种方法进行比对。数据显示，RRS16较2018 AHA指南评分及SMART评分均具有优势。
图5. 包含24个风险因素的RRS24评分结果
RRS24包括24个风险因素，此评分系统纳入UKB中问卷调查内容的结果，由于MGB医院并无相关问卷调查数据，因此RRS评分系统无法进行外部验证，此研究比较的主要评分系统为RRS16。
图6. RR16和RRS24的均有良好的校准度
研究通过Goodness of Fit验证了模型的校准度，上图显示，RR16和RRS24的均有良好的校准度。
研究结论
本研究通过UKB大数据库建立了已罹患ASCVD患者的残余风险评分，并且与既往风险评分进行对比结果显示，此研究建立的RRS优于2018 AHA指南评分和SMART评分。
讨论
ASCVD是造成我国及全世界居民死亡和疾病负担的首要疾病，同时也为我国带来巨大的经济负担，加强ASCVD患者的评估和健康管理是我国乃至全世界的首要任务。随着医学进步，ASCVD的诊治已逐渐标准化，先进的药物及技术应用于临床大大改善ASCVD人群的预后。但仍有相当多的患者在经过标准化的治疗后，依然出现二次ASCVD事件。临床上很多残余风险因素被发现或仍在研究。由于每位患者的风险因素均不相同，单一风险因素的叠加并不能准确的评估ASCVD患者再次发生ASCV的事件的概率。因此，先进和准确的ASCVD残余风险评估模型十分重要。本研究中提到了临床上主要应用的残余风险评估模型，其中2018 AHA评分无法对患者进行个体化评分，并且仅是简单的根据患者是否合并风险因素将患者分为三类，与此相比，SMART评分是基于14个风险因素的Cox模型，具有个体化评估优势，也在临床中应用的更为广泛。
本研究通过分析UKB这个巨大的数据库建立了一个更加优化的残余风险评分系统，其主要结果模型为RRS16。此模型共包括16个风险因素，与2018 AHA指南评分和SMART评分相比，除吸烟、充血性心力衰竭、糖尿病、慢性肾病、高血压、心肌梗死病史、外周血管疾病病史等既往评分系统已包括的风险因素，还增加了心房颤动、血糖、糖化血红蛋白等。这些新增加的风险因素说明，不仅糖尿病本身为ASCVD的残余风险，血糖控制不佳也增加了再发ASCVD事件的风险。此外，心房颤动增加卒中风险和其他体循环栓塞风险，应纳入ASCVD残余风险的评估。此研究另一结果模型为RRS24，包括24个风险因素，此评分系统纳入UKB中问卷调查内容的结果，由于MGB医院并没有相关问卷调查数据，因此RRS24评分系统无法进行外部验证。虽然RRS24无法进行外部验证，仍有一些有意义的结论，例如口服维生素D可减少风险等。鉴于ASCVD给患者和社会带来的负担，对已罹患ASCVD患者进行残余风险的个体化评估并制定个体化的治疗方案十分重要。基于此研究RRS16优于既往残余风险评分的结果，临床上可应用此评分模型协助评估ASCVD患者再发事件的风险。但此评分系统也有一定局限性，例如非白人人口比例较小，考虑的风险因素有限等，是否能应用于广泛已确诊ASCVD患者，还有待于今后大规模、多种族人群的研究验证。
专家简介
黎励文
主任，医学博士，主任医师，研究生导师，广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任，心衰中心主任，FACC，FESC
中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员
中国健康促进与教育协会心肺血管健康分会常委
国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委
国家健康科普专家库成员
广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委
广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员
《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心血管病杂志（网络版）》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《岭南心血管病杂志》等审稿专家
彭晓宇
主治医师 医学博士
毕业于北京协和医学院 临床医学八年制
于广东省人民医院从事临床、教学及科研工作十余年。
擅长冠心病、心律失常、高血压、高脂血症、心力衰竭等常见心血管疾病的诊治。
对心肌病、肿瘤心脏病、心内科疑难杂症有丰富的临床经验。
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（来源：《国际循环》编辑部）
