前言

一年一度的肿瘤领域学术盛会——2024年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）已于6月4日圆满落下帷幕。本次会议汇聚了肿瘤领域众多专家学者，为我们带来了一场饕餮学术盛宴。膀胱癌领域有多项前沿成果新鲜出炉，内容涵盖了基础医学、转化研究以及临床研究结果，亮点不断。保膀胱治疗作为膀胱癌治疗中的热点问题再次引来众多关注。本期说文解泌专栏特邀到了复旦大学附属肿瘤医院沈益君教授就本次大会上卡介苗（BCG）无应答高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）人群保膀胱治疗的相关研究进展进行深入解读，以飨读者。

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Phase II trial of intravesical camrelizumab in BCG-unresponsive high-risk non-muscle invasive bladder cancer.[1]

研究背景

免疫检查点抑制剂已获批用于治疗BCG无应答高危NMIBC患者，然而静脉使用免疫检查点抑制剂会引起免疫相关的不良反应。免疫检查点抑制剂膀胱灌注可能在增强膀胱局部抗肿瘤免疫应答的同时，降低不良反应的发生率。在I期研究中，卡瑞利珠单抗膀胱灌注（最大耐受剂量200mg）治疗BCG无应答高危NMIBC耐受性良好。本项II期临床研究旨在评估最大耐受剂量的卡瑞利珠单抗膀胱灌注的疗效和安全性。

研究方法

本项研究是一项前瞻性单臂多中心II期临床研究。入组患者经组织病理学确认为BCG无应答高危NMIBC，无法耐受或拒绝根治手术。患者接受卡瑞利珠单抗膀胱灌注，给药方式为诱导期200mg，qw，共6次，维持期为200mg，q3w，治疗持续至疾病进展或不可耐受毒性，治疗时间不超过2年。研究主要终点为3个月无事件生存（EFS）率，次要终点包括6个月EFS率，1年EFS率，无复发生存（RFS）期，无进展生存（PFS）期以及安全性。

研究结果

自2021年6月至2023年12月，14名患者入组并接受了至少一次卡瑞利珠单抗治疗。中位随访时间23.1个月。中位EFS为12.68个月（95%CI，6.31-NE），3个月EFS率为92.3%（95%CI，77.8-100），6个月EFS率为75.5%（95%CI，51.4-99.7），12个月EFS率为50.3%（95%CI，22.1-78.6）。中位RFS以及中位PFS均为12.68个月（95%CI，6.31-NE）。治疗过程中仅一位患者出现一次3级以上治疗相关不良事件（TRAEs），无死亡事件发生。探索性分析显示PD-L1表达水平与疗效不相关，缓解患者与非缓解患者之间的差异基因与T细胞受体信号通路激活、T细胞活化以及适应性免疫应答相关。

研究结论

卡瑞利珠单抗膀胱灌注治疗BCG无应答高危NMIBC显示出积极的抗肿瘤疗效以及良好的耐受性。抗肿瘤疗效可能与免疫通路激活增强相关。该治疗方案可能成为未来BCG无应答高危NMIBC的潜在膀胱局部治疗选择。

4597P

Outcomes of patients with bacillus Calmette-Guérin–unresponsive high-risk non–muscle-invasive bladder cancer who demonstrated nonresponse to pembrolizumab in KEYNOTE-057: A post hoc analysis.[2]

研究背景

II期KEYNOTE-057研究显示帕博利珠单抗可作为无法接受或拒接根治手术的BCG无应答高危NMIBC患者的保膀胱治疗选择。队列A[原位癌（CIS）队列]主要终点3个月完全缓解（CR）率40.6%（95%CI，30.7-51.1），队列B（乳头状瘤队列）主要终点12个月无病生存（DFS）率为43.5%（95%CI，34.9-51.9）。本次分析旨在汇总分析接受帕博利珠单抗无应答患者的临床结局。

研究方法

本次事后分析将KEYNOTE-057研究中接受帕博利珠单抗治疗无应答的患者分为3个亚组，包括即刻根治手术（RC）组（治疗失败4个月内接受RC）；延迟RC组（治疗失败4个月后接受RC）；未接受RC组（治疗失败后继续保膀胱治疗或未记录后续治疗方案）。研究终点包括：PFS，定义为帕博利珠单抗治疗失败至肌层浸润性膀胱癌（MIBC）复发、肿瘤转移或死亡时间；无转移生存期（MFS），定义为帕博利珠单抗治疗失败至肿瘤远处转移或死亡时间；总生存期（OS），定义为帕博利珠单抗治疗失败至死亡时间。

研究结果

本次分析共纳入144名帕博利珠单抗治疗无应答患者，中位随访时间59.7个月（10.9-80.7）。延迟RC组患者中47%患者在RC前接受了保膀胱治疗。即刻RC组、延迟RC组和未接受RC组的36个月PFS率为78.4% vs 68.3% vs 85.6%，36个月MFS率为78.5% vs 87.4% vs 93.4%，36个月OS率为78.3% vs 97% vs 83.9%。即刻RC组以及延迟RC组术后病理显示为肿瘤侵犯肌层的患者比例分别为10.3%和15%。

研究结论

本次事后分析帕博利珠单抗无应答患者无论后续接受即刻RC、延迟RC还是保膀胱治疗，MFS、PFS、OS结局相似。接受即刻RC以及延迟RC患者的病理结果相似。帕博利珠单抗无应答患者通过保膀胱治疗或延迟RC可能不会影响患者预后。

4601P

Final results of CORE-001: A phase-2, single arm study of cretostimogene grenadenorepvec in combination with pembrolizumab in patients with BCG-unresponsive, non-muscle invasive bladder cancer with carcinoma in situ.[3]

研究背景

Cretostimogene grenadenorepvec即CG0070是一种条件性复制、膀胱内给药的腺病毒药物，能够溶解膀胱肿瘤细胞，产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），刺激免疫应答。CG0070单药治疗高危NMIBC CR率可达到65%-75%，安全性良好，大部分不良反应为1-2级。CORE-001是一项前瞻性II期临床研究，旨在评估CG0070联合帕博利珠单抗治疗BCG无应答高危NMIBC的疗效。

研究方法

研究计划入组35名BCG无应答高危NMIBC伴有CIS的患者，入组患者诱导期第一疗程第1-3个月接受CG0070，每周一次，共6次；第二疗程第4-6个月，CG0070每周一次，共3-6次，诱导期帕博利珠单抗每3周一次。维持期第6-12个月，CG0070每3月1个疗程，每疗程每周一次共3次，第12-24个月，CG0070每6个月1个疗程，每疗程每周一次共3次，维持期帕博利珠单抗每6周一次。主要终点为12个月CR率，次要终点为任意时间CR率，持续缓解时间（DOR），安全性。

研究结果

在35名入组患者中，治疗期间任意时间CR率为82.8%（95%CI，70.4-95.3）；12个月CR率为57.1%（95%CI，39.5-73.2）；24个月CR率为54.3%（95%CI，36.9-70.8）。12个月RFS率为77.3%（95%CI，58.1-88.5）；24个月RFS率为69.6%（95%CI，49.4-83）。12个月DOR率为81.6%（95%CI，61.3-91.9），24个月DOR率为77.3%（95%CI，56.2-89.1）。所有入组患者随访期间均未出现肿瘤进展至MIBC或远处转移。

研究结论

CG0070联合帕博利珠单抗治疗BCG无应答NMIBC疗效以及安全性良好。任意时间CR率达到82.8%，12个月CR率达到57%。未来临床研究将进一步探索CG0070单药以及联合疗法治疗高危NMIBC人群的疗效。

E16600

E16600- Interim results from a phase II study of tislelizumab combined with radiotherapy as bladder-preserving treatment for patients with high-risk non-muscle-invasive bladder cancer (HR NMIBC) unresponsive to bacillus Calmette-Guerin (BCG).[4]

研究背景

RC是BCG治疗无应答高危NMIBC标准治疗方式。探索不适合或拒绝接受RC的患者的非手术治疗方案是临床亟待解决的问题。本研究旨在评估替雷利珠单抗联合放疗作为保留膀胱治疗用于BCG无应答高危NMIBC患者的疗效和安全性。

研究方法

研究纳入对BCG治疗无应答且分期分级为高级别乳头状瘤（高级别Ta或T1期肿瘤，无CIS）的高危NMIBC患者。治疗前通过经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）完全切除所有可见肿瘤病灶。在TURBT术后2周内，符合条件的患者接受替雷利珠单抗200mg，q3w，共8个周期，同时接受总剂量64Gy，分割32次的放疗，持续7周。主要终点是12个月DFS率（定义为治疗后没有高级别或T1期肿瘤的再次出现或临床分期发展）。次要终点是膀胱保留率、OS和安全性。

研究结果

截至2024年1月，共有25名符合条件的患者入组。23名患者已完成治疗并进行了分析。其中高级别Ta占52.2%，T1占47.8%；47.8%为多发性乳头状肿瘤；中位既往BCG灌注次数为13次（7-22次）。中位随访时间为25.8个月，平均替雷利珠单抗使用周期为7.3次，放疗剂量为62.8Gy。12个月的DFS率为75%（95%CI，46.3-100），24个月的DFS率为50%（95%CI，12.3-87.7）。3名患者出现高级别Ta肿瘤复发并接受了TURBT，2名患者出现T1肿瘤复发并接受了TURBT，1名患者出现远处转移并接受了系统治疗。24个月的膀胱保留率为100%（95%CI，100-100）。24个月的OS率为100%（95%CI，100-100）。任何级别的TRAEs包括皮疹（30.7%）、放射性膀胱炎（15.4%）、中性粒细胞减少（7.7%）等。

研究结论

本次中期结果支持替雷利珠单抗联合放疗作为对BCG无应答高危NMIBC潜在保留膀胱治疗方案。

E16614

The tumor immune profile of bladder cancer (BC) with HER2 over-expression and the investigation into RC48-ADC versus BCG in high-risk non-muscle invasive BC with HER2 over-expression.[5]

研究背景

多项研究显示，20-44%的NMIBC患者HER2表达阳性，HER2过表达与肿瘤免疫原性差以及不良预后相关。本研究旨在评估RC48在高危NMIBC患者中的疗效，并探索HER2表达与膀胱癌免疫特征之间的相关性。

研究方法

研究回顾性纳入单中心2019年至2023年HER2过表达（免疫组化≥2+）的高危NMIBC患者，患者在TURBT后接受了RC48或BCG辅助治疗。主要研究终点是RFS。同时利用肿瘤基因组图谱（TCGA）数据库中的分子数据，评估HER2高表达以及HER2低表达患者肿瘤免疫原性的差异。

研究结果

研究纳入了27名HER2过表达的高危NMIBC患者。其中，10名患者接受了RC48治疗，而17名患者接受了BCG治疗。研究结果显示，接受RC48治疗的患者较接受BCG治疗的患者有更好的RFS（p=0.027）。RC48组12个月的RFS率为100%，而在BCG组为58.8%。HER2低表达患者的其他免疫相关细胞因子（CXCL5、CXCL8、CXCL9、CXCL11等）表达水平较高，同时NK细胞、B细胞、CD8 T细胞等免疫细胞浸润比例更高。

研究结论

HER2表达可能影响膀胱癌抗肿瘤免疫应答水平，RC48对于HER2高表达高危NMIBC患者初步显示出了积极的疗效。

专家点评

膀胱癌是一种常见的泌尿系恶性肿瘤，其中大约70%的患者为NMIBC，TURBT联合膀胱内灌注是NMIBC患者的标准治疗方法，然而，仍有高达70%的复发率和10%～30%的进展率[6]。对于高危NMIBC患者而言，其复发和疾病进展风险更高。目前指南推荐BCG灌注作为高危NMIBC患者标准术后辅助方案，但部分患者仍疗效较差。临床中，对于BCG治疗无应答的患者，常需要通过根治手术切除膀胱，这也极大地降低了患者的生活质量。如何实现肿瘤控制的同时保留膀胱，已成为BCG无应答高危NMIBC人群临床痛点及难点。

2020年KEYNOTE-057研究成功报阳使得免疫检查点抑制剂首次被FDA批准用于BCG无应答高危NMIBC患者[7]。在此之后，包括溶瘤病毒CG0070、基因疗法Nadofaragene firadenovec、IL-15超级激动剂ALT-803在内多种新型药物也显示出积极的治疗效果，为BCG无应答高危NMIBC患者带来了更多的治疗选择。

免疫检查点抑制剂虽然目前已经获批用于治疗BCG无应答高危NMIBC患者，但是静脉给药可能出现诸多不良反应。尤其在免疫治疗过程中，一旦出现严重不良反应，如免疫性心肌炎、免疫性肺炎、免疫性肠炎等，可能会造成患者的脏器受损，极大降低这部分早期患者的生活质量，影响疗效以及后续治疗的依从性，可惜的是，目前仍没有一种有效的手段来预测哪些患者可能发生免疫治疗相关严重不良反应，因而我们团队设想是否能针对非肌层浸润性膀胱癌进行免疫药物局部治疗，从而在不影响治疗疗效的同时，降低静脉输注免疫检查点抑制剂带来的免疫不良反应相关风险。本次ASCO大会报道的这项本中心开展的免疫检查点抑制剂膀胱灌注用于BCG无应答高危NMIBC前瞻性临床研究[1]，显示了积极的疗效和良好的安全性，12个月EFS率为50.3%，而在KEYNOTE-057中，乳头状瘤队列12个月无高危NMIBC复发或进展生存率为43.5%。与此同时，膀胱灌注给药不良反应发生率显著降低，仅一名患者出现了3级以上治疗相关不良反应，初步显示了这一给药方式的临床应用价值。

除了单药疗法之外，联合疗法可能是未来NMIBC保膀胱治疗方案优化的方向之一。本次ASCO上报道的CORE-001研究探索了将免疫检查点抑制剂与CG0070联合用于治疗BCG无应答高危NMIBC患者的疗效，任意时间CR率为82.8%，12个月CR率为57.1%，治疗期间无患者出现进展或转移。与此相比，在BOND-001研究中，CG0070单药CR率为75.2%，而KEYNOTE-057研究中，帕博利珠单抗单药CR率为40.6%[8,9]。从初步结果上看，联合治疗的疗效优于单药治疗，该治疗方案的疗效仍需要后续通过大样本研究进一步确证。此外，本次还报道了一项免疫联合放疗用于BCG无应答高危NMIBC患者保膀胱治疗的临床研究，患者接受中位放射剂量为62.8Gy，12个月DFS率达到了75%，同样体现了积极的疗效，大部分患者均能耐受该治疗方案。

随着BCG无应答高危NMIBC患者的治疗药物选择增多，在初次治疗失败后如何制定后续治疗方案，应该进行即刻手术还是尝试通过其他药物继续保膀胱成为了目前临床上亟待解决的治疗难点。本次的KEYNOTE-057事后分析显示，在初次通过免疫检查点抑制剂保膀胱治疗失败后，继续进行其他治疗方式保留膀胱与即刻手术相比预后未见显著差异，挽救性根治术后的病理检查结果也并未显示延迟手术会导致肿瘤进展。这一结果预示着BCG无应答高危NMIBC患者保留膀胱时间将进一步延长。在未来，多种药物的联合和序贯使用可能成为NMIBC保膀胱的治疗模式。

目前国内外NMIBC保膀胱治疗已成为研究热点，不同治疗方案百花齐放，包括抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂膀胱灌注、免疫联合静脉化疗、免疫联合放疗等，均取得了不错的研究成果。相信随着研究的逐渐深入将使得越来越多的患者既能保留膀胱又能实现长期生存。

专家简介

沈益君 教授

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任医师、医学博士，硕士生导师

美国MD Anderson癌症中心和德州大学医学院访问学者

国家卫健委高级人才评价专家

中国临床肿瘤学会(CSCO)尿路上皮癌专家委员会委员

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会膀胱癌学组委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会委员

上海市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员

上海市泌尿外科临床质控中心督察组专家

《Journal of Clinical Oncology》中文版泌尿分册编委

《中华男科学杂志》通讯编委

长期从事泌尿男生殖肿瘤的诊断、预防和综合治疗，擅长腹腔镜和达芬奇机器人辅助下膀胱癌根治术，保留性功能的膀胱癌根治术，原位新膀胱术，保膀胱综合治疗

作为课题负责人主持国家自然科学基金，上海市自然科学基金，上海申康重大临床研究项目，上海市卫计委等课题，研究成果被纳入NCCN膀胱癌诊治指南。主编《浸润性膀胱癌》，参编《实用外科学》，《实用肿瘤外科学》等“膀胱肿瘤”章节

参考文献

[1] Yijun S, Liangju P, Peihang X, et al. 2024 ASCO 4594P

[2] Roger L, Joshua L, Girish S.K, et al. 2024 ASCO 4597P.

[3] Roger L, Paras HS, Tyler FS, et al. 2024 ASCO 4601P.

[4] Zhiyong L, Liru H, Kai Y, et al. 2024 ASCO E16600.

[5] Haoyang L, Junru C, Haolin L, et al. 2024 ASCO E16614.

[6] van den BS, Alfred WJ, et al. European urology. 2011/09/01/ 2011;60(3):493-500.

[7] https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-bcg-unresponsive-high-risk-non-muscle-invasive-bladder-cancer

[8] Tyson MD, Uchio E, Nam J-K, et al. Journal of Urology 2024;211(5S2):e1.

[9] Arjun VB, Ashish MK, Girish SK, et al. Lancet Oncol. 2021 Jul;22(7):919-930.

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