引言
三级淋巴结构（Tertiary lymphoid structures，TLSs）是后天在非淋巴器官中的形成的异位淋巴组织，存在于肿瘤和自身免疫性疾病等慢性炎症部位，主要由B细胞和T细胞等多种免疫细胞聚集形成。近年来，大量研究发现B细胞以及TLS在多种癌症中与患者的免疫治疗效果以及长期预后相关。然而，TLSs在结直肠癌肝转移（Colorectal cancer liver metastasis，CRLM）中的作用目前仍存在争议【1,2】。此外，尽管已经有大量研究阐述了TLSs的临床意义，但是它们在肿瘤中的形成调控以及具体作用机制仍缺乏了解。对于TLS形成和作用机制的深入研究，将有助于加深对机体抗肿瘤免疫的理解，促进TLSs相关研究的临床转化，为提高免疫治疗效果、开发新的治疗策略提供思路。
结直肠癌（Colorectal cancer, CRC）是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症第4大死亡原因【3】。CRLM是目前结直肠癌治疗的重点和难点，发生率极高，接近50%的CRC患者会出现肝转移，并且70%的CRC患者是因为肝转移而死亡【4】。近年来，免疫治疗飞速发展，在多种肿瘤中展现出了良好的治疗效果，然而在肝转移中却收效甚微【5】。深入探讨CRLM的肿瘤免疫微环境，将为肝转移治疗策略的开发提供新的思路。
2024年8月12日，来自中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心的匡铭教授团队与精准医学研究院尹长军教授合作在Cancer Cell杂志发表了题为CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis 的研究论文。该研究揭示了TLSs在CRLM中的分布和临床意义，发现了CCL19+成纤维细胞在TLS形成中的重要作用，并证明了TLSs原位产生靶向肿瘤的抗体可以介导抗肿瘤免疫，为抗肿瘤免疫研究提供了新的研究方向，为研发诊断和治疗结直肠癌肝转移的药物提供了新的思路。
该研究中，作者首先回顾性收集了该中心178例CRLM患者的临床病理数据，发现大部分的TLSs分布在肿瘤的侵袭边缘，并且病理切片中存在成熟TLS的患者（TLS+）预后明显优于没有成熟TLS（TLS-）的患者。然后，为了探究TLSs发挥抗肿瘤作用的具体机制，研究人员对CRLM肿瘤和瘤旁肝脏进行了bulk转录组测序、单细胞RNA和B细胞受体（BCR）测序、空间转录组测序。首先，通过bulk转录组测序分析，研究者发现TLS+ CRLM高表达免疫球蛋白相关基因并富集免疫激活通路。进一步，在单细胞水平，他们发现TLS+ CRLM中IgG 浆细胞的比例显著升高并聚集分布在TLS周围，而TLS- CRLM中的浆细胞则以IgA亚型为主。在CRLM患者病理切片中，研究者发现TLS+肿瘤中存在更多的IgG抗体结合到肿瘤上，而这些被IgG抗体结合的肿瘤细胞表达更高水平的凋亡特征。为了进一步证实TLS相关抗体的功能，研究团队对TLS来源的抗体进行体外克隆表达，在体外共培养和人源化肠癌小鼠模型体内证明了肿瘤TLS来源的抗体可以介导巨噬细胞等效应细胞发挥抗肿瘤功能。最后，研究团队聚焦于CRLM中TLS形成的调控机制，鉴定出了一群CCL19+成纤维细胞。这群细胞的转录谱与二级淋巴结构中的成纤维网状细胞类似，具有组织淋巴组织形成的功能【6】。他们发现，CCL19+ 成纤维细胞主要分布在TLS的周围，并通过CCL19招募CCR7+免疫细胞，从而促进TLS的形成。在免疫健全的CRLM小鼠模型中，局部补充CCL19可以有效促进TLS的形成并抑制肝转移瘤的生长。综上所述，这项研究揭示了TLS在CRLM中的分布、临床意义、形成调控以及作用机制，该团队从患者癌组织TLS中克隆并表达了一批具有识别肿瘤能力的全人源化抗体，并利用人源化小鼠疾病模型，首次证明了这些靶向肿瘤的抗体在体内具有抗肿瘤的能力。该研究为CRLM的免疫治疗提供新的思路和策略，也为抗肿瘤免疫研究提供了一个新的方向。参考文献
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排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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