引言
G蛋白偶联受体(GPCRs)是人类基因组中最大的膜蛋白家族, 介导80%以上细胞跨膜信号转导,大约是34% 临床药物的直接靶标。在脊椎动物中,GPCR超家族根据序列和结构相似性被划分为五个家族。粘附类GPCRs(aGPCRs)作为GPCRs的第二大家族,在调节细胞功能和介导许多生理过程中发挥着关键作用,因此深入了解 GPCR 调节铁死亡的机制将有助于开发新的临床疗法来治疗相关疾病。铁死亡是一种新型的铁依赖的脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡方式,它与缺血再灌注损伤(IRI)、阿霉素诱导的组织损伤、神经退行性疾病、癌症免疫治疗和肿瘤抑制等疾病有关【1】。机制上,铁死亡主要受到谷胱甘肽过氧化物酶 4(GPX4 )- 原型谷胱甘肽(GSH)、铁死亡抑制蛋白 1(FSP1) - 泛醇(CoQH2)、二氢乳清酸脱氢酶(DHODH) - CoQH2和GTP 环水解酶 1(GCH1) - 四氢生物蝶呤(BH4)等四个抗氧化系统的调控,将有毒的脂质过氧化物转化为无毒的脂醇,从而抑制铁死亡的发生。然而,到目前为止,所有已知的基因都是通过非跨膜受体依赖的方式参与铁死亡【2】。GPCRs作为细胞外感知和细胞间通讯的核心调控者,是否通过调控铁死亡发挥功能尚不清楚。同时越来越多的研究表明代谢物在介导铁死亡相关疾病中起重要作用。类固醇激素作为体内重要的一类调节分子,在介导细胞凋亡或坏死中已有报道【3,4】,但关于类固醇激素在调节铁死亡中的作用知之甚少。
山东大学孙金鹏教授团队和于晓教授团队合作聚焦于粘附类GPCR的配体鉴定、信号转导和生理功能研究,发现了识别类固醇激素的GPCR亚家族。例如,糖皮质激素的膜受体GPR97、孕酮的膜受体GPR126和DHEA的膜受体GPR64等,发现了粘附类受体家族是识别类固醇激素膜受体的受体亚家族,相关研究自2021年以来连续分别发表在Nature、Nature Chemical Biology、PNAS杂志【5-7】,重塑了多年来人们对类固醇激素作用机制的认知。
2024年10月9日,山东大学基础医学院初波教授研究团队,联合孙金鹏教授团队,于晓教授团队,以及东南大学的柴人杰教授和山东大学齐鲁医院徐云飞教授团队,共同在Cell Metabolism杂志上在线发表了他们最新的研究成果 Sensing steroid hormone 17a-hydroxypregnenolone by GPR56 enables protection from ferroptosis-induced liver injury。研究团队鉴定了类固醇激素17a-hydroxypregnenolone 的膜受体GPR56与铁死亡密切相关,该研究首次揭示了17-OH PREG-GPR56-CD36 轴介导的脂质代谢是一种新的抗铁死亡途径,其介导的信号转导是维持肝脏稳态的必要条件,为临床肝脏损伤中的治疗方法的开发和应用提供了新的药物研究靶点和治疗策略。


参考文献
1. Stockwell, B.R., Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell, 2022. 185(14): p. 2401-2421.2. Zhang, H.L., et al., PKCbetaII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis. Nat Cell Biol, 2022. 24(1): p. 88-98.3. King, L.B., et al., A targeted glucocorticoid receptor antisense transgene increases thymocyte apoptosis and alters thymocyte development. Immunity, 1995. 3(5): p. 647-56.4. Wang, X., et al., Ursolic acid ameliorates hepatic fibrosis in the rat by specific induction of apoptosis in hepatic stellate cells. J Hepatol, 2011. 55(2): p. 379-87.5. Ping, Y.Q., et al., Structures of the glucocorticoid-bound adhesion receptor GPR97-G(o) complex. Nature, 2021. 589(7843): p. 620-626.6. Lin, H., et al., Structures of the ADGRG2-G(s) complex in apo and ligand-bound forms. Nat Chem Biol, 2022. 18(11): p. 1196-1203.7. An, W., et al., Progesterone activates GPR126 to promote breast cancer development via the Gi pathway. Proc Natl Acad Sci U S A, 2022. 119(15): p. e2117004119.https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.09.007责编|探索君
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文章来源|“BioArt”
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