脑胶质母细胞瘤（GBM），作为一种侵略性极强的原发性脑肿瘤，其治疗方式向来以手术、放疗和靶向药物治疗为主。然而，随着肿瘤电场治疗（TTF）的问世，患者们迎来了一种全新的治疗策略，利用中频（100~300kHz）和低强度（1~3V/cm）的交流电场，以多种机制对肿瘤细胞产生影响，被部分研究者视为继手术、放疗、药物治疗之后的“第四种肿瘤治疗手段”。
本文聚焦于 TTF 在胶质瘤治疗方面的应用，分享相关理论依据与研究成果。TTF 治疗原理核心在于对肿瘤细胞有丝分裂的干扰。凭借特定电场的频率与强度，变更肿瘤细胞的电荷分布，遏制其分裂与增殖，从而为癌症治疗开拓新路，带来崭新希望。这种独特的治疗方式，不但赋予 GBM 患者全新的治疗契机，还为肿瘤治疗领域注入新的研究指向与希望之光。随着临床研究的不断深入，TTF治疗的疗效和安全性逐渐得到验证，为患者带来了显著的生存获益。
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▲肿瘤电场治疗原理示意图
肿瘤电场治疗（tumor treating fields，TTF）是一种创新的物理治疗方法，其原理在于：中频且低场强的交变电场持续作用，影响肿瘤细胞内极性分子的排列，致使有丝分裂进程失调，进而实现抗肿瘤的效果。
用于脑胶质瘤治疗的电场治疗系统是一种非侵入性，目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新诊断 GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2级证据）。
2020年5月，中国国家药品监督管理局通过了TTFields的上市申请，并批准将其与替莫唑胺联合用于新诊断GBM患者的治疗，以及作为单一疗法用于复发GBM患者的治疗。这一批准意义非凡，标志着 TTFields 成为十五年来我国内地首个获批用于胶质母细胞瘤的创新疗法，给患者带来崭新希望。
1、直流电场
因人体细胞膜内外带电离子分布失衡，其于细胞内外的移动致使直流电产生，从而构建起内源性电场。这种电场对间充质干细胞的增殖、分化和迁移具有促进作用，并在肿瘤微环境中影响肿瘤细胞的极化和转移。Cao等人的研究发现，小鼠脑内特定区域的直流电场能促使神经母细胞迁移，突显了内源性电场在细胞迁移和肿瘤发展中的关键作用。
肿瘤电场治疗（TTFields）作为一种新型治疗手段，通过在肿瘤细胞内部产生中频、低强度的交变电场，干扰肿瘤细胞的有丝分裂，发挥抗肿瘤效果。TTFields治疗已在胶质瘤患者中显示出安全性和有效性，被推荐用于新诊断和复发的高级别脑胶质瘤治疗。
胶质瘤可能源自神经干细胞等，并具有沿血管或脑白质纤维束侵袭性生长的特性。白质纤维在传递神经电信号时会产生电场。科学家发现，肿瘤细胞在直流电场中会表现出趋电性，即沿着电场方向移动，这为利用电场治疗提供了理论依据。通过控制电场的强度和方向，有望引导肿瘤细胞移动或阻止其侵袭，为癌症治疗提供新策略。
2、交流电场
交流电场在肿瘤治疗中的作用因频率和强度的不同而表现出多样的生物学效应。低频交流电场（频率<1kHz）能够引发细胞去极化和动作电位，激活像神经元和肌细胞这样的可兴奋细胞。而高频交流电场（频率>10MHz）则通过电介质极化反应产生热效应，损伤组织，在临床上用于肿瘤的射频消融术和微波热疗法。介于10kHz到1MHz的中频电场展现出强大的抗肿瘤效果，能够抑制肿瘤细胞的有丝分裂，导致细胞死亡。
目前，中频交变电场在胶质瘤治疗中的应用被认为是一种有前景的抗肿瘤物理治疗方法 。需留意，交流电场的频率与强度不尽相同，由此对肿瘤细胞产生的影响差异甚为显著。低频交流电场激活可兴奋细胞，而高频交流电场通过产生热效应损伤组织。中频电场因其抗肿瘤效应而被用于胶质瘤治疗，显示出抑制肿瘤细胞有丝分裂并导致细胞死亡的能力。这些研究结果为交流电场在肿瘤治疗中的应用提供了科学依据，展现了不同频率电场独特的生物学效应和治疗潜力 。
1. 作用机制研究
电场对微管蛋白的影响：中频交变电场能够破坏有丝分裂期微管蛋白的正常聚合与解聚过程，干扰细胞纺锤体的形成。
电场对细胞膜电位及细胞内结构的影响：在非分裂期的细胞中，电场稳定，但有丝分裂期间的肿瘤细胞在中频交变电场中会产生分布不均匀的电场，致使细胞内诸如细胞器和大分子等带电实体朝分裂沟处聚拢，由此形成介电电泳现象，进而破坏了细胞的内部构造。
Septin蛋白的作用：Septin蛋白在有丝分裂过程中对分裂沟的定位有重要作用，由Septin2、6、7组成。中频交变电场能够干扰Septin7蛋白在有丝分裂后期的定位作用，阻碍微管和纤维黏连蛋白的播散。
抑制肿瘤细胞转移和血管生成：中频交变电场能通过抑制核转录因子、丝裂原活化蛋白激酶等信号转导通路抑制胶质瘤细胞转移，同时下调血管内皮生长因子和低氧诱导因子的表达，抑制血管生成。
临床研究进展：中频交变电场治疗在多种肿瘤治疗中显示出潜力，包括胶质瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌等各类实质瘤体。此外，对于转移性肿瘤也显示出一定的抑制和治疗作用，能够延长患者的无进展生存期和总生存期。
其治疗机制在于：肿瘤电场治疗对细胞微管蛋白施加低强度且中频的交流电场，推动肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。这种治疗方式优势突出，成效卓著，毒副作用极小，且具治疗多种恶性肿瘤的潜力，其未来发展前景令人期待。
治疗影响因素有哪些？肿瘤电场治疗成效，与电场之频率、强度、作用时长，还有治疗对象的解剖结构等要素紧密相连。不同频率的交流电场具有不同的生物学效用，而电场强度的增加也会逐步加强对肿瘤细胞的抑制效应。
2. 基础实验研究
Kirson等研究者在实验中发现，特定的中频交流电场能有效抑制神经胶质瘤细胞的增殖，其治疗增益比达到了0.14～0.96，并且这一效果具有统计学意义（P<0.05）。进一步的研究表明，电场的作用方向和频率对于其抗肿瘤效果起着至关重要的作用。
在一项利用大鼠模型的研究中， 研究者们将产生中频交变电场的绝缘电极粘贴在植入了神经胶质瘤细胞的大鼠头部，并且持续6天施加了频率为200kHz、强度为2V/m的中频交流电场。研究结果表明，单一方向的电场治疗只使肿瘤体积缩小了19.8%，而通过双向及三个方向的电场治疗，肿瘤体积的缩小比例分别达到了42.6%和53.4%。
此外，计算机模型分析显示，治疗胶质瘤的最佳电场频率大约在200 kHz左右，这种频率的电场能够从头皮表面渗透到深层脑组织。该模型还发现，由于脑脊液的高电导率，脑室附近的电场强度会增强，导致脑部电场的非均匀分布，在坏死区和水肿区也观察到中频交变电场的高电导率现象。
3. 临床试验研究
最初，中频交流电场治疗被应用于治疗黑色素瘤和乳腺癌的皮肤转移患者，之后扩展到胶质瘤的治疗领域。
在一项由Kirson等研究者开展的单中心试验中，10位复发性胶质母细胞瘤患者接受了中频交流电场的单一治疗，每天持续4周，随后进行了6个月的随访。研究结果显示，与历史对照组相比，治疗组的客观响应率有显著提升，疾病进展时间、6个月无进展生存率（PFS）和中位总生存期（mOS）均有显著改善。
Stupp等研究者开展的一项多中心、III期、前瞻性、随机临床试验中，纳入了237例复发性胶质母细胞瘤患者，其中120例被分配至中频交流电场治疗组，117例进入标准化疗组。研究结果表明，尽管两组间的mOS无显著差异，但中频交流电场治疗组的严重不良事件发生率更低，且生活质量评估显示治疗组有更高的生活质量。
2011 年，凭借诸多杰出研究成果，美国食品药品监督管理局（FDA）将中频交流电场纳入复发性神经胶质母细胞瘤的治疗范畴之内。随后，基于EF-14试验的结果，FDA进一步批准了该疗法用于新诊断的神经胶质母细胞瘤患者。
在 EF-14 试验里，研究者随机把患者划分成两组，一组为联合采用中频交流电场与替莫唑胺的试验组，另一组则是单独运用替莫唑胺的对照组。结果表明，试验组的 2 年生存率大幅高于对照组，并且其 mPFS 与 mOS 皆有一定程度的延长。两组之间的不良事件发生概率近乎相同。其差异甚微，在一定程度上反映了相似的状况。
此外，有报道指出，对于难治性神经胶质母细胞瘤患者，中频交流电场联合贝伐珠单抗可能是一个可行的治疗选择。Wong等研究者采用中频交流电场与TCCC方案联合治疗，成功延长了患者的生存期。
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TTFields已被一些研究者誉为继手术、放疗、药物治疗之后的“第四种肿瘤治疗手段”。本文综述了TTF在GBM治疗中的应用，探讨了其理论依据、作用机制、基础实验研究以及临床试验结果。
中国国家药品监督管理局已批准 TTF 的上市申请，此举意味着它成为 15 年来中国内地首个用于 GBM 的创新疗法获批，具有重要意义。总的来说，肿瘤电场治疗是一种潜力巨大的治疗方法，临床研究表明，TTFields在多种肿瘤治疗中显示出潜力，TTFields治疗的优势在于其无创性、副作用小，以及能够与其他治疗手段如化疗、放疗或免疫治疗相结合，提高治疗效果。
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