引言

异柠檬酸脱氢酶（Isocitrate dehydrogenase, IDH）是三羧酸循环中的关键限速酶，能够催化异柠檬酸脱羧生成α-酮戊二酸（α-Ketoglutarate, α-KG），为细胞代谢提供能量。异柠檬酸脱氢酶IDH1主要位于细胞质中，其功能获得性（gain-of-function）突变在多种癌症中都有发现，包括肝内胆管癌、脑胶质瘤和急性髓系白血病【1】。突变的IDH1（mutant IDH1, mIDH1）会催化α-KG还原产生“致癌代谢物” R-2-羟基戊二酸（R-2HG），R-2HG会在细胞内大量积累，进而竞争性抑制α-KG依赖的双加氧酶例如DNA和组蛋白去甲基化酶的活性，重塑细胞的表观遗传景观，最终诱发和促进肿瘤生长【2】。近年来，多款靶向mIDH1的抑制剂已被开发且应用于临床治疗【3, 4】，临床数据显示这些小分子抑制剂可以减缓mIDH1肿瘤的生长，延长病人的生存周期，但其具体的抗癌机制及如何增强这些小分子抑制剂的抗癌功效仍不十分清楚。同时，mIDH1实体肿瘤在临床上还表现出免疫逃逸的特征【5】，了解R-2HG如何影响免疫系统功能对于改善mIDH1靶向治疗和提供关于代谢异常如何改变肿瘤-免疫相互作用的见解亦非常重要。

2024年7月12日，来自哈佛大学医学院/麻省总医院Krantz Family癌症研究中心及Broad研究所的Nabeel Bardeesy和Robert Manguso研究团队的的吴孟儒（Meng-Ju Wu）、Hiroshi Kondo、Ashwin Kammula在Science杂志上发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章。该文章揭示了mIDH1抑制剂通过活化“病毒模拟”反应（Viral Mimicry Response）激活cGAS-STING介导的先天免疫信号通路，进而诱发下游更剧烈的由T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。具体来说，mIDH1肿瘤细胞内的双链DNA（dsDNA）传感器cGAS（Cyclic GMP-AMP synthase）由于其启动子区域的DNA高甲基化而被转录沉默。靶向mIDH1的抑制剂处理会导致肿瘤细胞中DNA甲基化被大规模去除，进而激活cGAS及编码反转录酶 （Reverse Transcriptases, RTs）的转座子（Transposable Elements, TEs）的转录，后者会触发细胞质dsDNA的产生。由此产生的胞质dsDNA会活化cGAS-STING信号通路，最终激活强力的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

基于Nabeel Bardeesy研究团队前期开发和制备的mIDH1肝内胆管癌小鼠模型，研究人员发现靶向mIDH1的抑制剂在免疫功能完好的小鼠中能有效抑制肿瘤生长，而在免疫缺陷的小鼠中抑癌效果甚微，这表明抗肿瘤免疫反应在其中起了重要作用【6】。Nabeel Bardeesy和Robert Manguso实验室基于这些发现开展合作研究去解析这些靶向mIDH1药物的具体作用机制。先前的研究表明，mIDH1肿瘤细胞由于DNA高甲基化对T细胞分泌的干扰素IFNγ不敏感，mIDH1抑制剂可恢复其对IFNγ的敏感性【6】。在该研究中，研究人员进一步探索发现 mIDH1抑制竟会诱发肿瘤细胞中内源性逆转录病毒和其他转座子（TEs）的重新表达。这些通常被转录沉默的病毒感染元件在mIDH1抑制所伴随的DNA大规模去甲基化中被重新激活。更有意思的是，其中一些TEs含有完整的病毒基因并编码反转录酶等病毒蛋白。这些反转录酶在肿瘤细胞中的上调表达导致了细胞质中dsDNA的产生和积累，这些dsDNA被细胞质中的dsDNA受体cGAS捕获，激活“病毒模拟”反应，使得肿瘤细胞如同被病毒感染的细胞一样产生干扰素等细胞因子以激活免疫系统。利用小鼠肝内胆管癌模型，研究人员发现mIDH1抑制引发了快速且剧烈的DNA去甲基化，随之而来的是肿瘤细胞增殖减缓和CD8+ T细胞浸润增加。转录组分析显示，在mIDH1抑制的早期，肿瘤细胞就上调了免疫刺激I型干扰素和病毒响应基因程序。此外，研究人员发现mIDH1肝内胆管癌及脑胶质瘤中cGAS基因启动子高甲基化而使其表达沉默，导致先天免疫信号相关程序的缺陷。mIDH1抑制引发的大规模DNA去甲基化解除了cGAS和TEs的先天抑制。由TEs编码的反转录酶产生的dsDNA激活了cGAS-STING-IRF3信号，触发了病毒模拟和免疫监视程序，加之mIDH1抑制又能够恢复肿瘤细胞对IFNγ的响应，综合导致了强有力抗肿瘤免疫反应。值得注意的是，在大部分mIDH1实体肿瘤中cGAS基因都被转录沉默，这表明下调cGAS-STING先天免疫信号通路以规避免疫激活是mIDH1肿瘤的特征之一。相应地，缺乏cGAS-STING通路或内源性逆转录病毒反转录酶活性的肿瘤对mIDH1抑制没有响应。至此，研究人员揭示了mIDH1通过表观遗传机制抑制先天免疫，并将内源性反转录酶活性与美国食品药品管理局（FDA）批准的抗肿瘤药物的作用机制联系起来。基于该研究的发现，研究人员提出开发能够增强病毒模拟和/或利用其介导的免疫刺激效应的策略或许可以进一步改善mIDH1抑制剂的效果。综上所述，该研究揭示了mIDH1癌症的特征之一是先天免疫感知受损，这是由于胞内dsDNA感受器cGAS高甲基化和表达沉默造成的。该研究结果还表明了mIDH1抑制剂的双重治疗机制，即mIDH1抑制介导的DNA去甲基化引发并诱导了TEs依赖的病毒模拟信号，同时也增强了肿瘤细胞对IFNγ的响应和敏感性。该研究也为未来探究mIDH1相关的表观遗传调控的免疫逃逸奠定了基础，并对开发针对增强病毒模拟反应的组合疗法来治疗mIDH1癌症提供了理论支持。模式图（Credit: Science）

参考文献

1. Pirozzi CJ, Yan H. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:645–61.2. Waitkus MS, Diplas BH, Yan H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer Cell. 2018;34:186–95.3. Mellinghoff IK, Bent MJ van den, Blumenthal DT, Touat M, Peters KB, Clarke J, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389:589–601.4. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation. Jama Oncol. 2021;7:1669–77.5. Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Yang T-HO, et al. The Immune Landscape of Cancer. Immunity. 2018;48:812-830.e14.6. Wu M-J, Shi L, Dubrot J, Merritt J, Vijay V, Wei T-Y, et al. Mutant IDH Inhibits IFNγ–TET2 Signaling to Promote Immunoevasion and Tumor Maintenance in Cholangiocarcinoma. Cancer Discovery. 2022;12:812–35.https://doi.org/10.1126/science.adl6173

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文章来源|“BioArt”

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