引言
异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase, IDH)是三羧酸循环中的关键限速酶,能够催化异柠檬酸脱羧生成α-酮戊二酸(α-Ketoglutarate, α-KG),为细胞代谢提供能量。异柠檬酸脱氢酶IDH1主要位于细胞质中,其功能获得性(gain-of-function)突变在多种癌症中都有发现,包括肝内胆管癌、脑胶质瘤和急性髓系白血病【1】。突变的IDH1(mutant IDH1, mIDH1)会催化α-KG还原产生“致癌代谢物” R-2-羟基戊二酸(R-2HG),R-2HG会在细胞内大量积累,进而竞争性抑制α-KG依赖的双加氧酶例如DNA和组蛋白去甲基化酶的活性,重塑细胞的表观遗传景观,最终诱发和促进肿瘤生长【2】。近年来,多款靶向mIDH1的抑制剂已被开发且应用于临床治疗【3, 4】,临床数据显示这些小分子抑制剂可以减缓mIDH1肿瘤的生长,延长病人的生存周期,但其具体的抗癌机制及如何增强这些小分子抑制剂的抗癌功效仍不十分清楚。同时,mIDH1实体肿瘤在临床上还表现出免疫逃逸的特征【5】,了解R-2HG如何影响免疫系统功能对于改善mIDH1靶向治疗和提供关于代谢异常如何改变肿瘤-免疫相互作用的见解亦非常重要。
2024年7月12日,来自哈佛大学医学院/麻省总医院Krantz Family癌症研究中心及Broad研究所的Nabeel Bardeesy和Robert Manguso研究团队的的吴孟儒(Meng-Ju Wu)、Hiroshi Kondo、Ashwin Kammula在Science杂志上发表题为Mutant IDH1 inhibition induces dsDNA sensing to activate tumor immunity的文章。该文章揭示了mIDH1抑制剂通过活化“病毒模拟”反应(Viral Mimicry Response)激活cGAS-STING介导的先天免疫信号通路,进而诱发下游更剧烈的由T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。具体来说,mIDH1肿瘤细胞内的双链DNA(dsDNA)传感器cGAS(Cyclic GMP-AMP synthase)由于其启动子区域的DNA高甲基化而被转录沉默。靶向mIDH1的抑制剂处理会导致肿瘤细胞中DNA甲基化被大规模去除,进而激活cGAS及编码反转录酶 (Reverse Transcriptases, RTs)的转座子(Transposable Elements, TEs)的转录,后者会触发细胞质dsDNA的产生。由此产生的胞质dsDNA会活化cGAS-STING信号通路,最终激活强力的T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。


参考文献
1. Pirozzi CJ, Yan H. The implications of IDH mutations for cancer development and therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18:645–61.2. Waitkus MS, Diplas BH, Yan H. Biological Role and Therapeutic Potential of IDH Mutations in Cancer. Cancer Cell. 2018;34:186–95.3. Mellinghoff IK, Bent MJ van den, Blumenthal DT, Touat M, Peters KB, Clarke J, et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. 2023;389:589–601.4. Zhu AX, Macarulla T, Javle MM, Kelley RK, Lubner SJ, Adeva J, et al. Final Overall Survival Efficacy Results of Ivosidenib for Patients With Advanced Cholangiocarcinoma With IDH1 Mutation. Jama Oncol. 2021;7:1669–77.5. Thorsson V, Gibbs DL, Brown SD, Wolf D, Bortone DS, Yang T-HO, et al. The Immune Landscape of Cancer. Immunity. 2018;48:812-830.e14.6. Wu M-J, Shi L, Dubrot J, Merritt J, Vijay V, Wei T-Y, et al. Mutant IDH Inhibits IFNγ–TET2 Signaling to Promote Immunoevasion and Tumor Maintenance in Cholangiocarcinoma. Cancer Discovery. 2022;12:812–35.https://doi.org/10.1126/science.adl6173责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“BioArt”
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