胶质母细胞瘤是最常见的颅内恶性肿瘤。据资料显示，此类肿瘤的患者中位生存时间仅为14~18个月，且仅有不到10%的患者能够存活超过5年。治疗过后，许多患者会经历肿瘤的再次复发。研究指出，在胶质母细胞瘤患者首次确诊时，肿瘤往往已发展了2~7年，期间，肿瘤细胞与其周围的微环境细胞经过长时间的相关作用，逐步相互对抗转变成共存，共同促成了一个适合肿瘤生长的免疫抑制环境，这一环境是导致治疗抵抗和肿瘤复发的关键因素。

为了深入理解胶质母细胞瘤的演进规律，以往研究主要集中在对该病种原发及复发样本的基因组学分析上，从而揭示了推进疾病进展的关键分子变异。这些发现为我们提供了理解胶质母细胞瘤在面对不同治疗压力时分子层面变化的重要视角。然而，这些研究尚未充分阐释原发胶质母细胞瘤是如何自然生长的，特别是肿瘤免疫微环境在其中的作用仍不清楚。这主要归咎于缺乏能够系统、深入分析肿瘤内部细胞演进的适当研究模型和方法技术。因此，在过去数十年的临床实践中，针对原发胶质母细胞瘤的治疗策略并未实现重大进展。

为了解决这一难题，我们与南京医科大学汪强虎教授团队、尤永平教授团队展开合作，收集了多病灶的胶质母细胞瘤患者的珍贵样本，并进行了单细胞转录组测序分析。研究发现，同一患者体内的不同病灶具有共同祖先，但空间上相互隔离，独立进行自然演进。这些病灶就像是肿瘤在演进过程中定格在不同时间段的“照片”，为我们研究肿瘤从“青年”走向“老年”的变化提供了重要的研究模型。

通过系统比较这些新老病灶，我们发现肿瘤组织中缺氧事件是促使肿瘤演进的重要始动因素之一。在缺氧条件下，肿瘤内部的HIF1A转录因子被激活，进而引发下游FOSL2的激活和ANXA1表达增加。ANXA1作为一种配体可以和外周血来源的巨噬细胞表面的受体结合，从而招募和驯化这些巨噬细胞。这些被驯化的巨噬细胞一方面通过调控周围T细胞活性为肿瘤营造出一个免疫抑制的微环境，另一方面通过分泌CCL2等趋化因子进一步增强肿瘤的侵袭能力。

肿瘤自然演进模式如下图（图1）所示。

图1 肿瘤自然演进的模式图

在明确胶质母细胞瘤协同巨噬细胞演进的分子途径后，团队接下来将目光锁定到ANXA1这一关键分子。通过开展细胞实验和小鼠实验证实，当针对ANXA1进行干预时，肿瘤细胞对巨噬细胞的驯化能力明显减弱。这导致肿瘤微环境中的免疫系统再次激活，并最终阻止了肿瘤细胞的恶性进展。

该项研究于2022年9月19日在国际顶尖的肿瘤学期刊Cancer Discovery上发表。该工作不仅为我们提供了一个全新的视角来理解肿瘤细胞如何协同肿瘤免疫微环境自然演进过程，同时也为抑制肿瘤进展和提高胶质母细胞瘤免疫治疗效果提供了新的靶点和方法。在未来的工作中，我们将致力于推动这些科学研究成果转化到临床工作中来，以期为胶质母细胞瘤患者带来更为有效的治疗方案。

要点总结

1. 确定肿瘤自然演进的X分子事件（NES）；

2. HIF1A通过调控FOSL2介导恶性进展；

3. ANXA1-FPR1/3介导肿瘤的自然演进；

4. ANXA1可作为未来肿瘤干预的新靶点。

专家介绍：

江涛 院士 北京市神经外科研究所 首都医科大学附属北京天坛医院 国家神经系统疾病临床医学研究中心

编辑 | 董晓慧

审核 | 柳海霞