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盘点NSCLC领域TROP2靶向ADC药物在机制和临床获益方面的异同点。

ADC药物是近年来抗肿瘤精准治疗的热点探索方向，在肺癌领域已经表现出令人鼓舞的治疗前景。目前肺癌领域ADC药物的研发靶点主要集中在HER2、TROP2、HER3等。其中HER2靶向ADC药物德曲妥珠单抗（DS-8201/T-DXd）在肺癌领域ADC药物研发赛道脱颖而出，成为目前首个且唯一FDA获批HER2突变非小细胞肺癌（NSCLC）适应症的靶向疗法，开启了肺癌领域ADC药物治疗的新时代。TROP2靶向ADC药物也已崭露锋芒，包括Datopotamab deruxtecan（DS-1062/Dato-DXd）、Sacituzumab govitecan（SG）、SKB264均已开展III期临床试验，其中Dato-DXd更是率先披露III期研究阳性结果，有望引领First-in-class TROP2靶向ADC药物研发赛道。本文将聚焦TROP2靶向ADC药物，并从作用机制、临床研究进展等角度深入剖析Dato-DXd、SG、SKB264的异同点，以供领域学者参考。

凭借精巧的药学设计，Dato-DXd在TROP2靶向ADC药物研发赛道脱颖而出

TROP2是一种细胞表面糖蛋白，在肿瘤细胞自我更新、增殖、入侵和转化中发挥着重要作用。TROP2在正常组织中低表达或不表达，但在多种肿瘤(如肺癌、胰腺癌、结肠癌和乳腺癌等)中高表达。在NSCLC中已发现TROP2高表达于38%-64%的腺癌[1]和35%-75%的鳞状细胞癌[2]。目前TROP2已经成为肺癌领域ADC药物研发的重要靶点。诸如Dato-DXd、SG、SKB264等TROP2靶向ADC药物则走在了该赛道的前列。 TROP2靶向ADC药物均由TROP2靶向单克隆抗体和高活性载荷通过特异性连接子偶联而成，能与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，起到抗肿瘤杀伤作用。虽然同为TROP2靶向ADC药物，但在结构组成和作用机制方面，不同ADC药物存在一些差异[3]。表1. Dato-DXd、SG、SKB264的药物属性概况

抗体抗体对于ADC药物与靶抗原之间的特异性结合至关重要，一般应满足低免疫原性和高亲和力的特征。Dato-DXd的抗体为MAAP-9001a，是一种人源化IgG1抗体[4]。有研究者利用膜定位检测法显示，TROP2在皮肤和消化道等组织和器官中也有一定表达[5]，考虑到低亲和力抗体可能降低ADC药物在正常组织中的毒性，Dato-DXd在抗体设计时，通过改造降低其亲和力，解离常数（KD）值为27nM（KD值越高，亲和力越低）。而SG和SKB264具有相同的人源化IgG1抗体--hRS7，其KD值仅为0.3，具有较高的抗原结合亲和力，包括与正常体细胞[6-8]。连接子连接子是建立抗体与载荷共价偶联的“桥梁”，与ADC药物的稳定性、药代动力学、药效学和治疗窗等息息相关。连接子应具有血浆稳定性，以减少脱靶毒性，并在作用位点能被快速裂解，从而高效释放载荷。同时还需保持适当的亲水性，降低ADC药物被外排的可能性[3]。 Dato-DXd、SG、SKB264均采用可裂解连接子，能有效释放游离载荷，并且具有一定的亲水性。但在稳定性方面存在差异。Dato-DXd采用优化的基于四肽的可裂解连接子，在血液循环中具有高度稳定性，避免载荷提前脱落影响安全性，仅在进入肿瘤细胞后被溶酶体蛋白酶特异性识别并切割。其脱靶毒性较低，21天时观察到Dato-DXd在人、猴、大鼠和小鼠血浆中的释放率为1.4%~5.5%[8]。SG采用pH敏感性可裂解连接子CL2A，能在溶酶体和酸性肿瘤微环境中经酸水解释放载荷，不依赖于特异性酶促裂解。研究表明，48 h后SG在食蟹猴和人血浆中的载荷释放率几乎为100%，提示其脱靶毒性较高[9]。SKB264连接子的结构与CL2A高度相似，推测SKB264的连接子是在CL2A的基础上修饰而成，可能具有与CL2A相同的机制。但偶联方式采用了甲磺酸试剂与硫醇通过亲核芳香取代机理进行反应，其不会和白蛋白反应发生载荷脱落，因而比SG相对稳定，但脱靶毒性仍然较高，144 h后观察到SKB264在食蟹猴和人血浆中的载荷释放率为70%[9]。载荷载荷是ADC药物发挥抗肿瘤作用的核心组成部分，其抗肿瘤活性和理化性质直接关系到ADC药物的临床疗效。Dato-DXd（DXd）、SG（SN38）、SKB264（KL610023）的载荷均具有膜渗透性，能穿过邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应。并且从机制上看，三者均为拓扑异构酶I抑制剂，其中载荷DXd的抗肿瘤活性是SN38的近10倍（二者的IC50值分别为0.31、2.78umol/L），这表示DXd在干扰肿瘤细胞DNA复制和重组方面可能更有效，但也可能有更高的细胞毒性风险。由于TROP2广泛表达于皮肤和消化道等组织器官，根据临床前试验的安全性数据，Dato-DXd将DAR（药物抗体比）调整为4，以扩大药物治疗窗，平衡疗效和安全性。而SG的载荷活性相对较低，因此需要提高DAR值（7.6）以平衡疗效[7-9]。相比之下，KL610023的载荷活性[IC50值为2.61nM（nmol/L）]和DAR值（7.4）均较高，可能难以兼顾疗效和安全性。此外，DXd的半衰期较短，仅为1.37h[10]，提示Dato-DXd的游离载荷能够快速代谢，保证系统用药安全性。而SN38的半衰期长达~20h[11]，一旦出现载荷提前释放，其脱靶毒性明显更高。总之，不同TROP2靶向ADC药物从结构组成和作用机制等方面具有不同的特征，这些差异的存在决定了其抗肿瘤活性和安全性等方面的特异性。其中Dato-DXd具备高活性载荷、稳定的特异性四肽可裂解连接子、经过疗效和安全性评估的DAR值等独特属性，是肺癌领域中极具治疗前景的一款TROP2靶向ADC药物。

图1. Dato-DXd的关键属性

NSCLC领域TROP2靶向ADC药物同台竞技，Dato-DXd或能拔得头筹

对于晚期NSCLC患者，尽管靶向治疗和免疫治疗显著改善了患者预后，但仍有部分患者无法从中获益；即便是获得最初的疗效，也不可避免发生耐药。而诸如Dato-DXd、SG、SKB264等TROP2靶向ADC药物在晚期NSCLC中展开了积极探索，有望打破这一临床困局。1Dato-DXd兼顾疗效和安全性，多项研究探索共同佐证其在晚期NSCLC中的治疗前景1.TROPION-PanTumor01研究初步验证Dato-DXd的临床获益，为后续探索夯实循证基础TROPION-PanTumor01是Dato-DXd的首个人体研究，这项多中心、开放标签、两阶段、（剂量递增和剂量扩展）Ⅰ期临床试验旨在评估Dato-DXd在包括NSCLC在内的多个实体瘤队列中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。既往NSCLC队列研究数据已多次亮相于各大国际学术大会，并且在2023年6月，该研究结果全文发表于《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology，影响因子50.717）。 最新研究数据显示[4]，在剂量扩展阶段，共纳入180例经标准治疗后复发/进展（或没有标准治疗可用）的晚期/转移性NSCLC患者伴或不伴有可靶向基因组改变（AGA），其中伴有AGA患者为35例，包括30例携带EGFR突变（15例为19号外显子缺失，12例为T790M突变，3例为20号外显子插入），3例携带ALK融合，1例携带ROS1融合，1例携带RET融合。入组患者分别接受4、6、8 mg/kg Dato-DXd治疗，患者的中位既往治疗线数为3。三个剂量组均观察到抗肿瘤活性，确认的客观缓解率（ORR）分别为22%、26%、23.8%，疾病控制率（DCR）分别为76.0%、70.0%、78.8%，中位缓解持续时间（DOR）分别为12.7个月、10.5个月、9.6个月，中位无进展生存（PFS）分别为4.3个月、6.9个月、5.2个月，中位总生存期（OS）分别为12.9个月、11.4个月、10.5个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答。并且基于这些研究数据，确定6 mg/kg为Dato-DXd在NSCLC领域中进一步研究或探索的推荐剂量。

图2. NSCLC队列的Dato-DXd抗肿瘤活性。（A）根据RECIST 1.1，靶病变直径总和相对于基线的最大变化百分比，Dato-DXd 4、6或8 mg/kg以不同颜色条形图表示；（B）Dato-DXd 6 mg/kg剂量组患者靶病变大小随时间变化的情况，有应答者和无应答者用不同颜色的线形图表示。

图3. 在NSCLC队列中接受Dato-DXd 6mg/kg患者的Kaplan-Meier生存曲线。（A）盲态独立中心审查评估的PFS；（B）OS。 在安全性方面，6 mg/kg剂量组中，最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAE）为恶心（64%）、口腔炎（60%）和脱发（42%），分别有54%和26%的患者发生≥3级TEAE和≥3级药物相关TEAE。ADC药物常见的血液学和消化道不良反应发生率较低，在三个剂量组中任何级别中性粒细胞减少症仅为5.6%，并且大多数为1级或2级，无≥4级中性粒细胞减少症或任何级别发热性中性粒细胞减少症。腹泻发生率较低：由低到高剂量组分别为10.0%、18.0%、18.8%；未发生≥3级腹泻。 TROPION-PanTumor01研究初步验证了Dato-DXd在伴或不伴有AGA经治晚期NSCLC患者中的治疗获益，为后续开展Dato-DXd 6 mg/kg在NSCLC领域中研究探索提供了夯实的循证基础。2.TROPION-Lung01研究公布阳性结果，支持Dato-DXd领跑TROP2靶向ADC药物研发赛道TROPION-Lung01是Dato-DXd的首个III期关键性临床试验（NCT04656652），旨在评估Dato-DXd 6mg/kg单药对比多西他赛在既往至少接受过一次治疗的伴或不伴AGA*的局部晚期或转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性，计划纳入590例患者。2023年7月3日，该研究公布了阳性结果[12]，Dato-DXd单药相比多西他赛取得具有统计学意义PFS改善，达到研究主要终点。尽管OS数据尚不成熟，但该中期分析时已观察到获益趋势。Dato-DXd的安全性特征与此前临床试验一致，未发现新的安全信号。*AGA包括EGFR, ALK, ROS1, NTRK, BRAF, MET, RET 突变等

图4. 消息公布官网截图该研究是TROP2靶向ADC药物在肺癌领域首个报道阳性结果的III期临床试验，或将打破NSCLC免疫、靶向治疗耐药后的治疗困境，并为晚期NSCLC患者提供新的标准二线及后线治疗选择，这对于肺癌领域诊疗格局具有积极影响。值得一提的是，TROPION-Lung01研究的详细数据将在即将召开的国际学术会议上公布，期待能为肺癌领域学者带来更多惊喜。

3.TROPION-Lung02研究证实Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂±化疗的有效性，或为晚期NSCLC提供一线治疗新选择

TROPION-Lung02是一项正在进行的全球性、开放性、6队列、Ib期研究，旨在评估Dato-DXd(4或6 mg/kg)＋帕博利珠单抗±铂类化疗(顺铂或卡铂)方案在初治或经治的无AGA晚期或转移性NSCLC患者的安全性和有效性。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会公布的结果显示[13]，截至2023年4月7日，共有136例患者接受了治疗。在总人群中，双联组ORR为38%，三联组ORR为49%。两组DCR分别为84%和87%；中位PFS分别为8.3个月和7.8个月，但数据尚未成熟。亚组分析显示，一线治疗人群的疗效更为突出：双联组的ORR为50%，三联组的ORR为57%；两组的DCR均为91%，中位DoR均尚未达到。表2. 总人群和一线治疗人群的疗效数据

无论是双联组还是三联组，总体安全性良好，主要不良反应以1、2级为主，≥3级血液学和消化道不良反应发生率较低。两组中最常见的任何级别TEAE分别是口腔炎(56% vs. 35%) 、恶心（41% vs. 47%）、贫血（21% vs. 48%）和疲劳（31% vs. 37%）。 TROPION-Lung02研究是首个评估TROP2靶向ADC药物联合免疫检查点抑制剂±化疗治疗晚期NSCLC的临床试验，结果显示Dato-DXd联合方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性，充分支持了TROP2靶向ADC药物联合免疫检查点抑制剂的合理性，并将为晚期NSCLC提供一种更加强效的一线治疗新选择。 除上述研究之外，Dato-DXd还在NSCLC中进行了多项全球、多中心临床试验，例如Dato-DXd单药治疗的TROPION-Lung05、ICARUS-LUNG01研究，Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂±化疗的TROPION-Lung04、TROPION-Lung07、TROPION-Lung08和AVANZAR研究等。总之，从单药到联合，从晚期后线到一线，并且不论患者是否伴有AGA，Dato-DXd可谓全线布局，积极拓展NSCLC获益人群边界，以期为他们带来更大生存获益。2

SG治疗NSCLC获益风险比差强人意，有待III期研究进一步证实IMMU 132-01是一项开放标签、单臂、多中心、I/II期篮子试验，其中共纳入54例转移性NSCLC患者，并评估了SG在既往接受过治疗的转移性NSCLC患者中的安全性和抗肿瘤活性[14]。在缓解可评估的研究人群(n=47)中，中位既往治疗线数为3，ORR为19%；中位DoR为6.0个月；临床获益率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定≥4个月)为43%。

图5. 至少接受过一次放射学缓解评估的NSCLC患者的靶病灶自基线的最佳变化百分比意向治疗(ITT)人群的ORR为17%；缓解发生的中位时间为3.8个月，包括免疫检查点抑制剂治疗后复发或进展的患者；中位ITT-PFS为5.2个月，中位ITT-OS为9.5个月。

图6. ITT人群的中位PFS（图A）和中位OS（图B）安全性数据显示，≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症 (28%)、肺炎（9%）、白细胞减少症（9%）、腹泻 (7%)、恶心 (7%)、疲乏 (6%) 和发热性中性粒细胞减少症 (4%)。该研究初步验证了SG在经治晚期NSCLC患者中的疗效，但是在安全性方面，≥3级中性粒细胞减少症和肺炎发生率较高，这可能与其具有相对较高的脱靶毒性有关。2021年启动了SG单药对比多西他赛治疗经治晚期NSCLC的III期注册性临床试验（NCT05089734），但预计2024年才会公布结果，SG的最终获益风险比还有待进一步探究。3

SKB264治疗晚期NSCLC展露前景，但III期研究仅覆盖伴有EGFR 突变的中国NSCLC患者KL264-01（MK2870-001）是一项在包括NSCLC在内的重度经治晚期实体瘤患者中开展的多中心、剂量递增/扩展、1/2期临床试验，共纳入43例EGFR野生型和EGFR突变型NSCLC患者进入II期剂量扩展队列，入组NSCLC患者接受SKB264 5mg/kg治疗，2023年ASCO大会公布的结果显示[15]：在39例反应可评估的患者中，ORR 为 43.6%（17/39），中位 DoR 为 9.3 个月，6 个月 DoR 率为 77.4%。中位PFS为6.2个月，中位OS未达到，12个月的OS率为70.6%。对于TKI耐药的EGFR突变NSCLC亚组（50%还至少接受了一种化疗），ORR为60% (12/20)，DCR为100% (20/20)，中位 PFS 为 11.1 个月，9个月PFS率为66.7%。对于接受抗PD-1/L1抑制剂和至少一线化疗（76.2%的患者接受≥2线既往治疗）的EGFR野生型 NSCLC 患者，ORR为26.3%(5/19)，DCR为89.5%。表3. 研究者评估的肿瘤缓解情况

SKB264的主要治疗相关不良事件(TRAEs)为血液学毒性。没有观察到神经毒性、眼毒性或药物相关的间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎的发生。大多数血液相关不良事件在开始SKB264治疗后两个月内出现，并在经过粒细胞集落刺激因子或促红细胞生成素治疗后恢复。延迟给药的患者中，约80%的患者最长延迟给药时间不超过2周，且再次延迟给药的发生率很低。该研究中SKB264在晚期NSCLC患者中表现出可管理的安全性特征和一定的抗肿瘤活性，但这项研究仅为小样本、II期临床试验，还有待大样本、III期临床试验进一步验证。尽管目前SKB264治疗EGFR-TKI治疗失败的局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC患者的III期临床试验正在进行中，但该研究仅纳入伴有EGFR突变的中国NSCLC患者，覆盖的获益人群较为有限。其全球III期研究尚在计划中，SKB264能否成为继Dato-DXd之后的另一款“明星”TROP2靶向ADC药物，尚待时日说明。

表4. Dato-DXd、SG、SKB264的不良反应发生概况（仅展示数据，非横向比较）

从当前的研究进展来看，TROP2靶向ADC药物在NSCLC领域的治疗探索已渐入佳境，诸如Dato-DXd、SG、SKB264均在积极开展III期临床试验。但Dato-DXd已经率先跻身NSCLC桂冠争夺战的决赛圈，并且也极大可能拔得头筹，为全球伴或不伴AGA的晚期NSCLC患者提供一款强有力的新型治疗选择。不仅如此，Dato-DXd联合免疫治疗±化疗等具备潜力的新组合正在开展研究中，有望进一步丰富临床治疗决策，为更多NSCLC患者带来希望。

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[11]戈沙妥珠单抗说明书

[12]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/datopotamab-deruxtecan-met-dual-primary-endpoint-of-progression-free-survival-in-patients-with-advanced-non-small-cell-lung-cancer.html

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[15]Fang WF, Cheng Y, Chen ZD, et al. SKB264 (TROP2-ADC) for the treatment of patients with advanced NSCLC: Efficacy and safety data from a phase 2 study. 2023 ASCO. 9114.

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