血管介入治疗在肝癌转化治疗领域的研究进展

作者：陈敏山, 潘扬勋

文章来源：中华消化外科杂志, 2022, 21(2)

摘要

原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌中>90%的患者病理学类型是肝细胞癌（以下简称肝癌），其中约60%的患者初次确诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会。因此，通过转化治疗提高此类患者的手术切除率，达到根治从而延长患者生存时间尤为重要。以经导管动脉化疗栓塞术和肝动脉灌注化疗为代表的血管介入治疗是中晚期肝癌患者的重要治疗手段，展示出较好的肿瘤反应率和手术转化率。笔者结合国内外研究资料，深入分析血管介入治疗在肝癌转化治疗领域的研究进展，系统阐述其发展衍变过程及以其为核心的转化治疗策略。

原发性肝癌是全世界常见的恶性肿瘤之一，2020年全世界新发病例约90万余例，我国新发病例占比近50%，目前是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。原发性肝癌中>90%的患者其病理学分型是肝细胞癌（以下简称肝癌）。手术切除是肝癌患者获得长期生存的最主要治疗手段，但我国肝癌患者首次确诊时多为巴塞罗那临床肝癌分期B~D期，可行手术切除的比例为15%~30%。对于中晚期不可切除肝癌，可采取血管介入治疗包括TACE和肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、消融治疗、放射治疗、系统治疗等多种治疗手段，争取将其降期转化为可手术切除使患者生存受益。有研究结果显示：不可切除肝癌经转化治疗为可切除病灶后，患者行二期手术切除或肝移植的术后五年生存率为24.9%~57.0%，这与初始行根治性切除术后30.0%~50.0%的五年生存率相当。因此，对中晚期肝癌进行降期，提高其转化切除率尤为重要。肝癌转化治疗主要包括血管介入治疗、局部消融治疗、体外放射治疗、分子靶向药物治疗、免疫治疗、全身化疗等。近年来，随着血管介入材料和用药的改进以及国内外学者对血管介入治疗理解的深入，以奥沙利铂为基础的HAIC或与其他治疗方式的联合治疗方案显著提高了中晚期肝癌的肿瘤反应率，其转化切除率较高，安全性较好，且操作门槛较低易于普及，应用日益广泛。笔者结合国内外相关文献，系统性阐述血管介入治疗的发展历史及以其为核心的转化治疗策略。

一、肝癌转化治疗的现状

肝癌转化治疗是旨在将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，然后切除肿瘤以期提高患者远期生存率的治疗策略。既往由于缺乏有效的非手术局部治疗和药物治疗手段，转化治疗并未受到重视。即使是中晚期肝癌，只要技术可切除，患者术后生存也优于非手术治疗。随着非手术治疗技术和相关药物的发展成熟，国内外研究者自20世纪90年代起开始探索肝癌转化治疗方案并取得初步成果。

近年来，肝癌的非手术治疗取得显著进展。药物治疗，特别是抗血管生成药物联合免疫治疗用于晚期或不可切除肝癌患者，其客观缓解率约为30%，中位生存时间延长至约20个月。此外，TACE、HAIC和放射治疗等局部治疗手段通过技术和药物的改进或联合其他治疗，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面效果更好，患者远期生存亦得到改善。《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》也将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一。

肝癌转化治疗即消除不可切除肝癌的外科学和肿瘤学因素，实现从不可切除肝癌向可切除肝癌转化的目的，主要分为针对肿瘤的治疗和针对肝脏组织的治疗。针对肿瘤的转化治疗包括系统（药物）治疗和局部治疗，针对肝脏组织的治疗包括增加剩余肝脏体积以及改善肝脏功能和抗病毒治疗。目前有关系统治疗的研究多见于小样本回顾性临床报道，同时缺乏不同药物组合之间的比较研究。临床医师用药时，不仅需考虑药物抗肿瘤效果，还要考虑其安全性和可及性。局部治疗应用于肝癌转化治疗的研究相对比较成熟，主要包括血管介入治疗（TACE和HAIC）、选择性内放射术、放射治疗。其中血管介入治疗因其肿瘤反应率较高，近年来获得更多关注，也取得长足发展。

二、血管介入治疗的理论基础

肝脏具有双重血供系统，正常肝脏的肝动脉血供约占1/4、门静脉血供约占3/4，而肝癌组织的肝动脉血供约90%，门静脉供血<10%，这是血管介入治疗的理论依据。与全身化疗比较，血管介入治疗可显著提高肝癌组织中的药物浓度，同时减少化疗药物在外周血中的分布，降低全身不良反应。近年来随着微导管超选技术的发展，血管介入治疗可直接对肝癌供血动脉精确给药，进一步减少其对周围正常肝组织的损害，为二期手术切除保留更多的正常剩余肝组织。

血管介入治疗的发展>30年，对于其认识和衍变大致可分为3个阶段：（1）早期理论认为阻断为肿瘤供血的主要动脉血管，即动脉栓塞治疗，在抗肿瘤过程中起主要作用。

（2）在栓塞治疗的基础上，开始联合使用以铂类为主的栓塞化疗方案以放大栓塞效果。从2000年起日本、韩国开始尝试以顺铂为基础的化疗方案，顺铂联合表阿霉素是日本较为常用的TACE方案。而2013年由我国主导完成的EACH研究首次证明FOLFOX系统性化疗方案治疗肝癌的有效性和安全性。

（3）近年来，有研究结果显示：TACE治疗对于正常肝组织的损伤较严重，不利于进行后续治疗和患者长期生存。同期发展的HAIC治疗由于舍弃栓塞剂，减少栓塞相关并发症的同时延长了化疗药物的给药时间，获得显著疗效。中山大学肿瘤防治中心Lyu等率先报道将FOLFOX方案用于HAIC治疗，总有效率高达79.6%，明显优于索拉非尼单药疗效。而另一项回顾性研究结果显示：180例晚期肝癌患者接受FOLFOX方案的HAIC治疗，232例接受索拉非尼治疗，患者生存时间分别为14.5个月和7.0个月，两组比较，差异有统计学意义。

以上研究结果证实HAIC作为转化治疗应用于局部晚期肝癌具有优势，可为患者带来生存获益，提高生命质量，且耐受性良好，不良反应较轻。目前，以TACE和HAIC为代表的血管介入治疗因其具备微创、安全、高效、可重复性高等特点，已被国内外指南作为重要的肝癌转化治疗手段推荐。

三、从TACE到HAIC的衍变

从TACE到HAIC的认识衍变反映了近年来临床学者对于血管介入治疗在肝癌转化治疗中作用的认识转变。既往观点认为：TACE的疗效主要来源于栓塞，可永久阻断肿瘤血供限制其生长。然而，在阻断肿瘤血供的同时，也阻断了化疗药物进一步持续治疗肿瘤的可能。随着化疗药物的迭代与进步，TACE治疗中栓塞肿瘤血供带来的抗肿瘤效果已远不及其带来的不良反应。

目前TACE仍为公认的肝癌血管介入治疗的主流方法，也是传统的肝癌转化治疗方案。然而，对于肿瘤长径>10 cm不可切除的肝癌患者，TACE疗效并不令人满意，患者疾病控制率<50%，手术转化成功率仅为10%，中位总体生存时间仅为6.5~9.1个月。TACE对大肝癌患者转化治疗疗效不佳的原因之一可能为巨大肿瘤的供血血管及其交通支较多，由于耐受栓塞的剂量有限，不可能对肿瘤实施彻底栓塞。

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