转自：药明康德

编者按：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）药物如今已成为治疗糖尿病和肥胖症的重磅疗法，吸引了众多大药企与新锐公司积极布局。目前，全球已有超过80款基于GLP-1的药物和组合进入临床开发阶段，其中多肽疗法仍是主流。在GLP-1药物开发热潮到来之前，药明康德旗下的WuXiTIDES就已围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供所有类型的多肽，包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段，助力合作伙伴更高效地为患者提供持久和便捷的GLP-1疗法。日前发布的药明康德2025年Q1业绩报告显示，WuXiTIDES多肽产能仍将继续扩展，预计2025年底多肽固相合成反应釜总体积将提升至>100,000L。首款GLP-1药物Byetta（exenatide）药物在20年前获FDA批准上市。在Byetta获批20周年之际，本文将分享GLP-1药物的发展历程。

极致赋能：推动GLP-1创新疗法快速开发

2020年，一家名为Neuraly（韩国D&DPharmatech的重要子公司）的小型生物技术公司找到了药明康德，提出了一个看似不可能完成的任务。

D&DPharmatech当时正在推进的重点项目之一是DD01，这是一种与聚乙二醇偶联的环肽分子，同时靶向GLP-1受体与胰高血糖素受体（GCGR），在糖尿病、肥胖、代谢障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）等疾病治疗中有巨大潜力。

与常规的多肽药物相比，DD01需要更为复杂的生产工艺。然而，留给项目团队的时间仅短短数月：他们需要在4个月内完成用于毒理研究的原料，并在11个月内进一步完成GMP原料、制剂、CMC申报资料等相关工作，用于IND的申报。

“这个目标时间很短。由于我们的环肽结构和额外的偶联工序，我知道整个化学合成环节极具挑战。”时任Neuraly技术开发和生产制造执行总监（现任产品研发和生产制造高级副总裁）Yen-HueiLin博士回忆道，“我们是一家小公司，所以我们需要的不是简单一家供应商，而是一支真正理解我们需求、理解我们难处的团队，一道合作。考虑到他们的透明度、能力以及合作精神，我们最终选择了药明康德。”

通过对项目的整体评估，团队找到了DD01项目的关键攻关点：环肽结构复杂，偶联前后均需要纯化工作；在GMP方面，原料也需要分别满足毒理研究和人体研究需求。

考虑到化学合成工艺的复杂性，唯有一边合成，一边探索，才能找到最佳的合成路径。为此，团队并行启动了三个合成方案，经过试错快速确定线性合成无法规模化生产——即便经过优化，所合成的多肽API纯度也只有5%。

于是合成团队另辟蹊径，在接下来的6周内进行了20多个工艺条件的筛选，在一条全新开发的合成路径中找到了解决方案，将纯度提升了3-4倍，完成了客户所需的所有材料，而时间甚至比客户计划的还要提前一个月。

“药明康德有足够的能力与资源，在整个流程中不断解决问题，并遵守了时间上的承诺。在短短10个月里就完成申报材料的提交，这样的效率和质量在其他地方是找不到了。”Yen-HueiLin博士补充道。

Neuraly公司仅仅是药明康德赋能GLP-1创新药开发的案例之一。今年摩根大通医疗健康大会的报告指出，2024年，药明康德赋能的临床阶段GLP-1管线从13个增加到20个。其中包括9个临床期多肽药物和11个临床期小分子药物，积极助力新一代GLP-1药物早日触达患者。

虽然GLP-1药物如今已经成为多家大型药企和新锐生物技术公司争相投入的热点领域，但是它们最初的开发历程需要面对多种挑战。从GLP-1多肽的发现到首款GLP-1药物上市，汇集了科学界和产业界多位科学家40多年的努力。20年前的4月28日，Byetta（exenatide）获FDA批准用于治疗2型糖尿病，成为全球首个问世的GLP-1药物。下面让我们来回顾一下GLP-1药物开发的历史。

解开GLP-1之谜

GLP-1药物的历史可以追溯到上世纪60年代，当时，麻省总医院（MGH）的JoelHabener博士团队发现并克隆了编码胰高血糖素前体的基因，随后发表论文显示胰高血糖素是一个包含124个氨基酸的多肽前体的切割产物。然而，这个多肽前体不但包含胰高血糖素，还包含一段与其结构相似的氨基酸序列。这段序列由37个氨基酸组成，后来被命名为胰高血糖素样肽-1。

随后，DanielDrucker博士加入了Habener博士的实验室，并与同在MGH的SvetlanaMojsov博士合作，对GLP-1的作用机制展开深入研究。他们发现，食物摄入后，肠道释放的GLP-1不但增强胰岛素分泌，还抑制胰高血糖素的释放并减缓胃排空速度。Mojsov博士更确定了GLP-1的第7至第37个氨基酸的序列是其活性成分，合成了这一活性片段并且验证了它的功能。1987年，一项包含7名志愿者的临床研究显示，输注GLP-1能够提高血液胰岛素水平并降低血糖。

与此同时，哥本哈根大学的JensJuulHolst教授通过研究接受肠道手术的患者，独立证实了GLP-1的存在及其降糖作用。这些科学家因为在发现GLP-1方面的卓越贡献已经获得多个奖项的表彰，包括2024年拉斯克临床医学奖和近期发布的科学突破奖。

▲DanielJ.Drucker、JoelHabener、JensJuulHolst、LotteBjerreKnudsen和SvetlanaMojsov（从左至右）因为在GLP-1生物学和药物开发方面的贡献而获得生命科学突破奖

虽然GLP-1为降低血糖提供了全新工具，但是将它开发成为药物却面临着巨大的挑战。这是因为GLP-1在体内的半衰期仅有几分钟，极易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解和被肾脏排出。因此，如何提高GLP-1的稳定性成为药物研发人员开发的重要方向。意想不到的是，首款获批GLP-1药物的成功关键，竟是源于一个在蜥蜴毒液中的意外发现……

来自蜥蜴毒液的突破

20世纪80年代，在科学家们研究人类GLP-1的同时，美国国立卫生研究院（NIH）的Jean-PierreRaufman博士和JohnPisano博士也在研究多肽激素。他们的研究方向是从动物毒液中寻找能够刺激胰岛细胞的激素，而效果最好的毒液来自称为希拉毒蜥（Gilamonster）的蜥蜴。Raufman博士后来与内分泌学家JohnEng博士合作，发现了希拉毒蜥毒液中刺激胰岛细胞的激素，将它们命名为exendin-3和exendin-4。

Eng博士敏锐地觉察到exendin-4可能成为一种治疗糖尿病的新方式，因为它与GLP-1非常类似。人类GLP-1在血液中的半衰期只有几分钟，而exendin-4的半衰期则长达几个小时，因此具备更好的成药潜力。不过最初，他的想法并没有得到医药公司的青睐，当时针对GLP-1的研究主要聚焦于如何延长GLP-1的效果，研究方向包括优化GLP-1本身的稳定性，发掘与GLP-1受体结合的小分子药物，以及抑制降解GLP-1的DPP-4酶活性。将蜥蜴毒液中的成分注入人体的想法，在很多人看来还是异想天开。

1996年，Eng博士在美国糖尿病协会年会上遇到了AmylinPharmaceuticals公司的AndrewYoung博士。Amylin公司当时正在开发糖尿病疗法，看到exendin-4的研究后，Young博士倒是觉得这是治疗糖尿病的一个新策略，不妨一试。这促成了双方的合作，Eng博士也将exendin-4的开发权益授权给Amylin公司。

Amylin人工合成了exendin-4的类似物exenatide，随后的临床试验显示，这种新药不但显著降低血糖水平，而且相比胰岛素，更能减少患者发生低血糖的风险。这些在真实世界中取得的结果赢得了大药企的青睐。2002年，礼来（EliLillyandCompany）与Amylin达成3.25亿美元合作，共同开发exenatide。它在2005年4月28日获FDA批准（商品名Byetta）用于治疗2型糖尿病。

Byetta的获批是GLP-1药物开发历史上的重要里程碑，然而这款药物也存在进一步优化的空间：患者通常每天需要注射两次，使用不够便利。同时，由于它与人类GLP-1之间的差异较大，部分患者会产生免疫反应，产生的抗体进而降低药物疗效。因此，研发人员也在探索其它方法来提高GLP-1药物的稳定性。

更高效、持久、便捷的GLP-1药物

在exenatide开发的同时，诺和诺德（NovoNordisk）的科学家们也在积极探索优化人类GLP-1稳定性的策略。最初的探索并不顺利——经过了一年多的尝试，GLP-1多肽链的主干半衰期只从2分钟提高到了5分钟。最终，LotteBjerreKnudsen女士率领的团队使用脂肪酸侧链对GLP-1进行修饰，促进了GLP-1与血液中白蛋白（albumin）的可逆结合。这种创新策略不仅保护GLP-1免于被DPP-4降解，还延缓了GLP-1在肾脏中的排出。这一系列改造带来了利拉鲁肽（liraglutide），它在2010年获得FDA批准，是一款每日注射一次的GLP-1受体激动剂，其在血浆中的半衰期达到13个小时。

在利拉鲁肽基础上，Knudsen女士的团队进一步优化了脂肪酸侧链的设计，并且将GLP-1多肽中第8位的丙氨酸替换成α-氨基异丁酸。这一系列改良形成了司美格鲁肽（semaglutide），在保持GLP-1与受体结合亲和力的同时，更有效抵抗了DPP-4的降解，将半衰期延长至165个小时。它在2017年获得FDA批准治疗2型糖尿病（商品名Ozempic），患者只需每周接受一次注射。在2021年，司美格鲁肽注射液再次获得FDA的批准（商品名Wegovy），帮助肥胖和超重患者控制体重。这是自2014年以来，FDA批准的首款用于控制普通肥胖症或超重的新药。

注射型司美格鲁肽获批不到两年后，口服司美格鲁肽（商品名Rybelsus）也成功获得FDA的批准上市治疗2型糖尿病。Rybelsus创新地将司美格鲁肽与一种名为SNAC的小分子吸收增强剂结合，使药物更有效地在胃部被吸收，同时避免被胃中的肽酶降解。这一突破性口服GLP-1药物，极大地提高了患者的用药便捷性。

2022年，礼来公司的Mounjaro（tirzepatide）获FDA批准治疗2型糖尿病，它是一款葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1受体双重激动剂，旨在通过同时激活两条肠促胰岛素通路改善血糖控制。Tirzepatide在2023年再度获得FDA批准（商品名Zepbound）帮助肥胖或超重成年人减轻体重。在临床试验中，它将患者体重平均减少超过40斤。

总结

回顾20年来，从exenatide首次获批至今，GLP-1药物已历经多次迭代与创新，注射药物的给药频率从每日两次逐步降低到每周一次，在研疗法甚至达到每月或每季度一次。减重效果也从不到体重的5%提高到超过20%。同时，口服小分子药物的成功开发，也有望进一步提高GLP-1药物的可及性。正如GLP-1研究先驱DanielDrucker博士所言，当前的创新虽然集中在更有效的减重治疗方面，但GLP-1药物的潜力远未被完全挖掘。针对代谢性肝病、外周动脉疾病、帕金森病、阿尔茨海默病以及多种神经精神和成瘾相关疾病的研究正在展开。或许我们仅仅见证了GLP-1药物新时代的黎明，未来的创新浪潮依然前景无限。

参考资料：

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（转自：药明康德）