胆道恶性肿瘤的基因组突变谱研究进展

作者：邱世梅,刘法涛,吴文广,刘颖斌

文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(12)

摘要

胆道恶性肿瘤是一类侵袭性极强的肿瘤，早期临床表现隐匿，病情进展迅速，手术切除通常不能取得满意的治疗效果，对放疗和化疗均不敏感，此类患者预后极差。以二代测序技术为基础的基因组学研究取得一定进展，初步揭示了胆道恶性肿瘤的基因突变图谱，为胆道恶性肿瘤的分子分型奠定基础。本文就近年来胆道系统恶性肿瘤基因突变谱的研究进展及其转化研究和临床应用进行综述，旨在为临床诊疗和基础研究提供参考。

胆道恶性肿瘤是发生在胆道系统不同位置的具有高度异质性的恶性肿瘤，主要包括肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝外胆管癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）和胆囊癌。胆道恶性肿瘤的发病率因地理位置和种族而异，在全球范围内呈上升趋势。亚洲国家的发病率明显高于西方国家，东亚、南亚及南美洲部分地区发病率最高。亚洲国家胆道恶性肿瘤的高发病率可能与华支睾吸虫感染和其他危险因素（如胆管结石、肝炎和原发性硬化性胆管炎、胆囊炎）的高患病率有关［1］。由于胆道恶性肿瘤起病隐匿，进展较快，患者确诊时往往处于疾病的中晚期，且这类肿瘤具有很强的侵袭性和转移性，肿瘤细胞极易浸润扩散，侵犯肝门部血管、神经、淋巴结及邻近组织或发生远处转移，因此，很难通过手术完全切除，患者预后极差，患者的中位总体生存期多不足1年，5年生存率不足5%［2, 3］。目前根治性切除是胆道恶性肿瘤患者获得长期生存的最有效手段［4］，胆道恶性肿瘤的有效综合治疗方法仍需进一步探索。恶性肿瘤是一种细胞获得不受控制的分裂和生长能力的疾病，特定基因的遗传改变可介导恶性肿瘤的发生。深入了解肿瘤发生、发展的分子机制，对分子标志物和靶向药物研发具有重要意义。基因组高通量测序的快速发展，为胆道恶性肿瘤的治疗提供了新的策略和临床参考。近年来，已有许多大型国际临床队列研究通过全基因组测序、全外显子测序和靶向基因测序等手段来揭示胆道恶性肿瘤的基因组改变特征，发现了多个高频的、显著突变的驱动基因，确定了独特的分子亚型和复发性突变及相关的致癌信号转导通路。我们根据不同的解剖位置，对胆道系统恶性肿瘤基因突变谱的研究进展进行系统综述，主要从单核苷酸变异、拷贝数变异、染色体结构变异这几方面总结胆道恶性肿瘤基因突变谱的最新发现，同时对胆管癌和胆囊癌的基因组改变进行分析和比较，总结基于基因突变谱筛选的重要分子靶点及其药物的转化研究和临床应用，展望胆道恶性肿瘤精准治疗的未来。

一、胆道恶性肿瘤的起源与解剖学分类

胆道恶性肿瘤是以胆道上皮细胞为主要起源的一组异质性肿瘤的统称，包括胆管癌和胆囊癌。根据肿瘤起源的解剖部位，胆管癌通常分为起源于肝脏内各级胆管的ICC和起源于胆总管及其支流分支的ECC［5］。ECC可进一步细分为肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma，dCCA），pCCA发生于胆管二级到肝总管与胆囊管交界处的区域，dCCA发生于胆总管起点与Vater壶腹之间的区域。ICC可细分为两种组织学亚型：混合胆管亚型（起源于小胆管）和黏液胆管亚型（起源于较大的胆管）。较大的肝内胆管内衬有圆柱形产生黏蛋白的胆管细胞，类似于肝外胆管。较小的肝内胆管内衬有立方体黏蛋白阴性胆管细胞。小胆管含有肝祖细胞，可以分化为肝细胞和黏蛋白阴性胆管细胞。胆管癌患者的肿瘤发生部位，6%~10%发生在肝内，约30%发生在远端胆管，约60%为肝门部胆管癌［6］。约60%的胆囊癌发生于胆囊底部，肿瘤发生于胆囊体和胆囊颈的比例分别约为30%和10%［7］。

二、胆道恶性肿瘤的基因突变谱

（一）ICC

在ICC中，发生高频突变的驱动基因主要有TP53、KRAS、ARID1A、IDH1、IDH2、BAP1。Guo等［8］通过对899例来自3个大规模队列的ICC患者的临床和体细胞突变数据的分析验证了这一点。TP53突变在多项研究中都曾报道，综合多篇文献，TP53在ICC中发生突变的频率范围为2.5%~44.4%［9, 10, 11, 12, 13］，突变部位常发生在第5~8号外显子。KRAS基因在ICC中的突变发生率为2%~34.5%［9, 10, 11, 12, 13］，主要在其第12、13密码子发生激活突变。作为表观遗传调节因子的IDH1和IDH2，相比于其他胆道肿瘤，在ICC中发生突变的频率更高［14, 15, 16, 17, 18］。且IDH1、2突变常与TP53突变同时发生。IDH1常在pR132位点发生突变，IDH2突变则集中发生在pR172位点［19］。ICC中还存在其他相对低频的基因变异，包括BRAF基因V600E位点突变、EGFR基因突变、PIK3CA基因突变、ERBB2/3基因扩增/突变等，具体变异频率见表1。ICC中最常发生的结构变异是FGFR基因融合。FGFR1-3在ICC中发生基因融合/突变/扩增的频率为11%~45%［11］，其中FGFR2在ICC中更易发生融合/重排的变异［20］。FGFR2常与BICC1、KIAA1598、TACC3、PARK2、AHCYL1、MGEA5、KCTD1、PPHLN1、CCDC6和TXLNA 发生基因融合［21, 22］。另外，ICC中驱动基因的拷贝数变异主要包括ERBB 2（2%~12%）、EGFR（1%~16%）和CCND1（10%~13%）等的扩增，以及CDKN2A/B基因（1.8%~25.9%）等的缺失［13］。据报道，有8%~12%的ICC患者携带已知的致病性或可能有害的胚系突变，最常见的胚系突变基因是BRCA1和BRCA2，它们与DNA损伤修复机制和遗传性肿瘤有关。与ICC相关的其他胚系突变基因包括APC、BAP1和错配修复机制相关基因，即MLH1和MSH2，其中BAP1突变在ICC患者中的发生率要比ECC和ICC更高。

ICC中的基因组突变和拷贝数变异主要影响细胞周期信号转导通路。TP53和KRAS分别参与细胞周期阻滞/DNA 修复和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路。Ras-MAPK通路是ICC发生的重要信号转导通路之一，其他MAPK通路基因，如NRAS和BRAF，在ICC中也经常发生突变。在ICC中，已有基于基因组突变谱的分子分型报道。Sia等［23］通过分析美国和欧洲大型队列的ICC患者的基因组测序数据，提出ICC可以分为增殖型和炎症型两种。炎症型ICC的特征是炎症信号转导通路的激活，细胞因子的过表达和STAT3激活。增殖型的特征是致癌信号转导通路（KRAS、EGFR和NOTCH）的激活，染色体不稳定，11q13.2（CCND1和FGF19）的DNA扩增，14q22.1（SAV1）的缺失，IDH基因突变。通过比较两种类型的ICC患者的临床特征和预后，发现增殖型ICC患者的预后更差。

（二）ECC

ECC与ICC表现出相似的基因突变谱，都存在TP53、KRAS、ARID1A的高频突变。与ICC和胆囊癌不同的是，SMAD4、MLL2/3基因在ECC中的突变频率相对更高。一项由189个ECC病例组成的国际多中心队列的基因组测序研究结果显示，KRAS（36.7%）、TP53（34.7%）、ARID1A（14%）和SMAD4（10.7%）是ECC中最常见的突变［24］。综合多项研究结果，我们将ECC中发生的重要基因变异及其报告的变异频率范围总结于表1。ICC中存在的IDH1/2 和 BAP1的基因突变及FGFR2 融合/重排在ECC患者中的检测频率较低，甚至未检测到［25］。不同国家的ECC患者的基因突变谱也存在很大的差异。Xue等［26］通过靶向测序对80例中国ECC患者进行癌症相关基因的分析，发现了不同于美国队列的基因突变谱，TP53、RBM10、TERT、MLL2/3和SPTA1的突变在中国ECC患者中更常见，而CDKN2A突变在美国患者中更常见。并且在高频突变基因中观察到多个基因之间存在互斥性，主要包括ARID1A：TP53、KRAS：LRP1B和NF2：TP53。ECC的拷贝数变异主要发生在YEATS4（6.0%）、MDM2（4.7%）、CCNE1（2.7%）、CDK4（1.3%）和ERBB2（1.3%），这些基因变异被富集到四种主要的致癌信号转导通路：RTK-Ras-PI3K（在53%的ECC中发生改变）、Tp53-Rb（47%）、组蛋白修饰（22%）和 TGF-β（18%）。

2020年，Montal等［24］根据基因突变和基因表达的特征提出ECC基因谱分型，这是当前最为认可的ECC分子分型之一。ECC分为4类，即代谢型、增殖型、间充质型、免疫型。代谢型（19%）的肿瘤表现出肝细胞样表型，具有转录因子HNF4A的激活和与胆汁酸代谢相关的基因特征的富集。增殖型（23%）在远端胆管癌患者中更常见，其特征为MYC过表达，ERBB2突变或扩增及mTOR信号激活。间充质型（47%）具备上皮-间充质转化的特征，TGF-β信号转导通路异常，生存期较短。免疫型肿瘤（11%）具有较高的淋巴细胞浸润，PD-1/PD-L1的过表达的分子特征。

（三）胆囊癌

胆囊癌中高频及重要的变异基因主要有TP53、KRAS、ARID1A、PIK3CA、EGFR、ERBB2、ERBB3、CDKN2A/B、MLL3等，相应的变异频率见表1。为了反映胆囊癌患者的基因突变特征，我们团队通过对157例中国胆囊癌患者组织进行全外显子测序，确定了胆囊癌的重要体细胞突变，主要包括TP53（27%）、MLL3（11%）高频突变、ERBB2（7%）和ERBB3（8%）的致癌突变［27］。其中ERBB2和ERBB3的热点突变分别为S310F/Y和V104L/M。ErbB家族在胆囊癌发生、发展中起着至关重要的作用，结合功能研究实验，发现ERBB2的突变可以增强PD-L1介导的肿瘤免疫逃逸，使得ErbB通路突变的患者往往预后更差［28］，该通路已成为胆囊癌分子治疗的焦点之一。基于ERBB2在胆囊癌基因突变和靶向治疗中的重要地位，临床工作中已增加对胆囊癌患者通过免疫组化与荧光原位杂交结合的策略检测ERBB2有无扩增，分子病理检测中也加入对ERBB2基因的靶向测序进行基因突变筛查，进而对胆囊癌患者实施靶向治疗或干预。胆囊癌的基因突变谱在不同国家地区也不尽相同，驱动基因和突变频率方面都存在差异。Yang等［29］将中国和美国的胆囊癌患者进行体细胞突变的比较，发现TP53、CDKN2A/B、ERBB2、PIK3CA在中美两个队列中的突变频率都很高，中国队列更易发生CCNE1突变，美国队列更易发生SMAD4和ARID1A突变，而NFE2L2突变只在6.5%的中国患者中观察到，美国队列里没有出现。研究还发现ERBB2基因变异倾向于与CDKN2A/B突变共同发生。在致癌信号转导通路中，ErbB信号转导通路（包括EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4及其下游基因）在胆囊癌中突变最广泛，影响了36.8%（21/57）的胆囊癌患者［30］。其次，胆囊癌基因组改变也常影响MAPK，PI3K/Akt/mTOR信号转导通路。

目前除ERBB2/ERBB3突变的分子分型外，尚无其他基于已有靶向药物目标靶点的胆囊癌分子分型，基于基因组信息的胆囊癌分子分型尚存在一定的研究空白。

三、胆道恶性肿瘤基因组变异联合分析

先前通过全外显子测序和靶向基因测序进行的分子图谱研究结果显示，胆道恶性肿瘤的发生、发展过程中存在多种突变类型［31, 32］。胆道系统中不同解剖部位的肿瘤基因突变谱存在明显差异。Lin等［33］对803例中国胆道恶性肿瘤患者的基因突变谱进行全面分析，系统地描述了胆道癌患者的体细胞突变和胚系突变情况。IDH1/2、FGFR1/2/3和BAP1的高频变异主要发生在ICC中，而KRAS、SMAD4的突变则更多地发生在ECC中。胆囊癌常见的突变是TP53和ERBBs。胆道恶性肿瘤的突变全景图显示胆道恶性肿瘤基因组改变最常涉及受体酪氨酸激酶（receptot tyrosine kinase，RTK）-Ras途径和p53信号转导通路。ICC在Notch、Hippo、β-catenin/Wnt和Myc信号转导通路中显示出最高的突变频率，在ECC中，Smad4失活和TGF-β家族受体的改变更常见，而胆囊癌的基因组变异则更多涉及细胞周期信号转导通路，包括CCNE1和CDKN2。

对胆道恶性肿瘤胚系突变的研究中，BRCA1/2尤为显著。BRCA1/2通过同源重组修复途径在DNA损伤修复过程中起着至关重要的作用。Spizzo等［34］的研究结果显示，在1 292例胆道恶性肿瘤患者中，有3.6%的患者发生BRCA突变，其中BRCA2比BRCA1突变频率更高，而BRCA2突变频率最高的胆道肿瘤类型是胆囊癌。文章提示BRCA突变可以作为胆道恶性肿瘤中的重要亚型，并且此亚型与免疫原性肿瘤相关，但仍需要更多的证据来说明BRCA突变对胆道恶性肿瘤患者进行分型的意义。另外，在测序分析过程中还需要对胚系BRCA突变与体细胞BRCA突变进行适当区分，以便对患者进行更好的肿瘤遗传评估和靶向药物敏感性的评估与疗效预测。

四、胆道恶性肿瘤基因突变的转化研究与临床应用

二代测序在肿瘤研究和分子病理中的大规模应用，已鉴别出不同解剖位置的胆道恶性肿瘤的大量基因组变异和染色体异常改变，对胆道恶性肿瘤发生发展的分子机制有了更深入的研究，进一步明确了可以作为胆道恶性肿瘤转化治疗的基因突变靶点，加速靶向药物的开发和临床试验的开展。从临床转化的角度来看，通过使用药物针对性地抑制具有肿瘤特征的拷贝数扩增和其他基因变异的分子事件，将有可能实现胆道肿瘤的有效抑制，或提示一些药物的固有耐药属性，突破原发化疗耐药的瓶颈，使得临床抗肿瘤治疗的药物选择和方案制定更加精准有效。肿瘤基因组测序及分析已广泛应用于易感性筛查、精准诊断、精准治疗及药物开发实践中。当前，临床转化治疗模式正在寻求以基因组突变或分子变异特征为主要靶点进行的个体化抗肿瘤治疗。晚期胆道恶性肿瘤患者如果能够通过二代测序筛选到成药基因突变并且进行相应的靶向药物治疗，那可能会从中受益，延长复发或远处转移的时间，甚至克服患者对部分化疗药物的耐药性。虽然有些靶点可能整体人群覆盖率较低，但一旦检测阳性，这部分患者就有机会受益于相应的靶向药物。根据现有研究，胆道恶性肿瘤患者可能从临床治疗获益的重要靶点主要包括FGFR、IDH、ERBB、KRAS、BRAF和NTRK等。

（一）FGFR靶点

FGFR2是近年来在胆管癌中发现的最有前景的治疗靶点之一。美国食品药品监督管理局已批准培美替尼用于治疗携带FGFR2基因融合或重排的不可切除的晚期或转移性胆管癌患者［35］。这是目前首款获批用于二线治疗晚期胆道恶性肿瘤的靶向药物。对具有FGFR2融合或其他改变的铂类化疗失败的进展期胆管癌患者，采用FGFR2抑制剂英菲格拉替尼（BGJ398）治疗的临床二期试验（NCT02150967）进行中期分析时显示出82%的疾病控制率，英菲格拉替尼表现出较好抗肿瘤疗效和可控的安全性［36］。英菲格拉替尼是一种靶向FGFR1-3激酶抑制剂。2021年第3版NCCN指南显示，新增英菲格拉替尼作为胆道恶性肿瘤的二线治疗方案。然而，治疗后期经常观察到患者发生获得性耐药。最近的研究结果表明，第三代FGFR抑制剂futibatinib（TAS-120）为英菲格拉替尼获得性耐药的ICC患者提供了临床获益［37］。其他FGFR抑制剂的临床试验正在进行中（NCT04238715、NCT04526106、NCT04565275）。

（二）IDH靶点

IDH基因突变通过影响三羧酸循环来改变代谢途径，在胆管癌的发病机制中起重要作用。ClarIDHy 三期试验结果表明，接受IDH1抑制剂艾伏尼布治疗与接受安慰剂治疗的患者相比，艾伏尼布明显改善了胆管癌患者的中位无疾病进展生存期（median progress free survival，mPFS）和中位总体生存期［38］。目前艾伏尼布也已作为 IDH1突变型胆道恶性肿瘤患者二线治疗的一个选择被纳入NCCN 指南。另外，一项在大量癌细胞系中进行的高通量药物筛选研究发现，IDH突变的ICC细胞对多激酶抑制剂达沙替尼高度敏感［39］。一项二期临床试验正在探索达沙替尼治疗IDH突变型晚期ICC患者的安全性和有效性（NCT02428855）。

（三）ERBB靶点

ERBB的过度激活能够促进胆囊癌肿瘤细胞的增殖和迁移，诱导抑制性的肿瘤免疫微环境，促进胆囊癌的发生和发展。EGFR抑制剂主要包括西妥昔单抗、帕尼单抗、厄洛替尼，已经在胆管癌中作为单一药物或联合使用进行了临床试验。目前针对人表皮生长因子受体-2的靶向药物包括曲妥珠单抗及小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼和阿法替尼。在一项回顾性分析中，8例HER2/neu扩增或过表达的胆囊癌患者接受HER2靶向治疗（曲妥珠单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗）后，1例完全缓解，4例部分缓解，3例病情稳定［40］。但是另外两项关于拉帕替尼一线和二线治疗进展期胆道恶性肿瘤的临床试验结果显示单药治疗对晚期胆道恶性肿瘤患者并无益处，mPFS仅为2.6个月，中位总体生存期仅为5.1个月［41, 42］。一项一期试验综合评估了以EGFR和HER-2为靶点的Varlitinib与以铂类为基础的化疗相结合治疗胆道恶性肿瘤的效果，疾病控制率可达70%。HER-2靶向药物在晚期胆道恶性肿瘤中发挥的作用仍需更多的分子机制研究和大样本的临床试验来进行综合评估。

（四）其他重要的胆道恶性肿瘤分子靶点

其他胆道恶性肿瘤分子靶点主要包括KRAS、BRAF、c-MET、NTRK。针对KRAS突变的靶向药物的有效率并不乐观。仅有MRTX-849、AMG510取得突破，但两者均针对KRAS G12C突变，对其他类型突变可能疗效不佳。一项二期ROAR研究显示，BRAF抑制剂达拉非尼联合丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制剂曲美替尼治疗BRAF V600E突变晚期胆道恶性肿瘤的中位总体生存期可达14个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）达到了47%，可见MEK/BRAF双重抑制剂在BRAF突变的胆道恶性肿瘤中具有广阔的治疗前景［43］。NTRK与原肌球蛋白相关激酶（tropomyosim-related kinase，TRK）受体的结合导致Ras/MAPK信号转导通路的激活，从而通过ERK通路促进细胞增殖能力，进而导致肿瘤的发生和发展。恩曲替尼是针对NTRK的一代抑制剂，在NTRK融合阳性肿瘤患者中显示出良好的抗肿瘤活性。Doebele等［44］的研究结果显示，54例晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤患者（其中1例胆管癌患者）接受恩曲替尼治疗后，ORR为57%。其他针对TRK的靶向药物（如BPI-28592、赛曲替尼、瑞波替尼等）临床试验尚在进行之中。

五、胆道恶性肿瘤基因突变谱研究的发展趋势和未来展望

胆道恶性肿瘤的发生、发展由多基因共同参与。随着测序技术的蓬勃发展，测序准确度和测序读长不断地提高，基因组中更加复杂的结构变异得以获得深入的挖掘和研究，胆道恶性肿瘤的生物学标志物和致病机制的研究取得了跨越式的发展。基因突变图谱的深入研究和不断完善，将为胆道恶性肿瘤的分子分型、临床诊疗策略、药物治疗方法和预后判断提供更多的理论依据。基于体细胞突变谱和胚系突变的分子分型，对于全面了解肿瘤生物学和制定精准有效的治疗方案都具有重要的应用价值。虽然目前只有少数患者受益于精准靶向治疗，但随着基因组学的研究突破和联合用药的优化设计，更多的分子靶标和罕见的基因组驱动因素将被攻克，精准肿瘤学的受益范围也将不断扩大，进而改善患者的预后。

胆道恶性肿瘤的基因突变谱研究正在开创精准治疗的新时代，医师可根据患者的个人基因组信息来进行疾病的分子分型和精准诊断，并基于此确定个性化的治疗方案。未来可以通过扩大研究人群、开展多中心联合研究确定具有临床转化意义的胆道恶性肿瘤潜在基因组靶点，发现更多有价值的生物学标志物，研发更多有效抑制高频基因变异的药物，扩大胆道恶性肿瘤中可治疗靶点的范围，制定有效的多靶点联合抑制方案，探索基因突变与肿瘤微环境的相互影响，联合多种治疗方式，实现更有效的精准治疗，为胆道恶性肿瘤患者带来更多的生存获益。

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