聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是北京大学肿瘤医院刘佳教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《Journal of Clinical Oncology》杂志（影响因子：42.1）的有关前列腺癌术后挽救性放疗时前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen，PSA）水平与死亡风险间关联的临床研究。

前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（prostate-specific membrane antigen positron emission tomography，PSMA-PET）与常规成像（腹部和骨盆的骨扫描、计算机断层扫描[computed tomography，CT]或磁共振成像[magnetic resonance imaging，MRI]）相比，似乎可以提高前列腺癌根治性切除术（radical prostatectomy，RP）后PSA≥0.20 ng/mL患者的临床复发检出率[1]。然而当患者PSA<0.20 ng/mL时，PSMA-PET识别临床复发的准确率只有40%[1]。所以，在美国如果患者PSA没有升高至≥0.20 ng/mL，大部分保险公司不会报销PSMA-PET费用[1]。

考虑到PSMA-PET诊断性能对PSA≥0.20 ng/mL的患者较好，以及美国保险对于PSMA-PET报销的要求，所以临床医生在患者PSA升高至≥0.20 ng/mL前不会启动挽救性放疗[1]。然而，对于≤1个高危因素（pT3/4或前列腺切除术Gleason评分8-10分）患者，目前尚不清楚是否存在一个确定的PSA阈值，高于该阈值后启动挽救性放疗与全因死亡率风险增加相关。本研究对此进行了探究[1]。

使用多国数据库，纳入在1990年06月15日至2020年06月19日期间于德国汉堡大学艾本多夫医学中心和加利福尼亚大学旧金山分校接受RP的pT2-4N0或NXM0前列腺癌患者。主治医生评估患者情况适时启动辅助放疗或挽救性放疗。根据患者放疗时机和放疗时PSA水平，分成未放疗、辅助放疗、挽救性放疗（PSA>0.25 ng/mL时）和挽救性放疗（PSA≤0.25 ng/mL时）4个治疗组。

使用多变量Cox回归分析评估当放疗时PSA水平高于预先规定的阈值（从0.10 ng/mL开始，以0.05的增量增加至0.50 ng/mL）时，与等于或低于该阈值相比，是否与全因死亡风险显著增加相关。该模型校正了患者接受RP时的年龄和年份、确定的前列腺癌预后因素、医院和雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）治疗时间。

截至2022年6月23日，共纳入患者25,551例，其中1,556例（6.09%）在PSA≤0.25 ng/mL时接受挽救性放疗，1,677例（6.56%）在PSA>0.25 ng/mL时接受挽救性放疗，673例（2.63%）接受了辅助放疗（图1）。全部患者中，共206例（0.81%）接受了辅助ADT治疗，中位治疗持续时间为6.01（四分位距[interquartile range，IQR]，2.92-10.28）个月。

图1 研究队列分组

● 全因死亡率的单因素和多因素分析

中位随访6.00年（IQR，3.01-9.15）后，1,269例患者死亡，其中109例（8.59%）死于前列腺癌。PSA>0.25 ng/mL时接受挽救性放疗的患者全因死亡风险（校正风险比[adjusted hazard ratio，AHR]，1.49；95%置信区间[confidence interval，CI]，1.11-2.00；P=0.008）和前列腺癌特异性死亡风险（AHR，1.43；95%CI，0.80-2.55）均显著高于PSA≤0.25 ng/mL时接受挽救性放疗的患者（表1）。

表1 患者、临床和治疗特征对全因死亡风险影响的未校正Cox回归分析

当选定阈值>0.25 ng/mL时，PSA水平高于选定阈值时接受挽救性放疗与全因死亡风险具有显著相关性；其中，当阈值设定为0.50 ng/mL时，这种全因死亡风险升高仍然显著（AHR，1.61；95% CI，1.21-2.14；P=0.001）。但当选定阈值≤0.25 ng/mL时，PSA水平高于选定阈值时接受挽救性放疗与全因死亡风险无显著相关性（表2）。

表2 基于不同阈值判断挽救性放疗时PSA水平高低与全因死亡风险的相关性

● 全因死亡率的校正分析

与PSA≤0.25 ng/mL时接受挽救性放疗的患者相比，PSA>0.25 ng/mL时接受挽救性放疗（P=0.008）或未接受放疗（P=0.01）的患者10年时全因死亡率显著更高（图2）。接受辅助放疗与PSA≤0.25 ng/mL时接受挽救性放疗的患者相比，10年时全因死亡率无显著差异（P=0.78）。

图2 全因死亡率校正的估计值

对于RP术后具有≤1种高危因素的前列腺癌患者，当PSA>0.25 ng/mL时再启动挽救性放疗与更高的全因死亡风险相关，支持在临床实践中PSA≤0.25 ng/mL时启动挽救性放疗，对临床实践具有重要指导意义。

与欧美发达国家不同，我国前列腺癌患者初诊晚期的比例更高，多数患者在接受RP术后出现疾病复发和转移的概率相对更高，需要进行术后辅助或挽救性治疗。关于术后是否需要做辅助治疗或挽救性治疗，以及何时采取挽救性治疗，这篇文章给了我们一个很好的答案。研究发现，与PSA≤0.25 ng/mL时接受挽救性放疗的患者相比，PSA>0.25 ng/mL时接受挽救性放疗或未接受放疗的患者10年时全因死亡率显著更高；同时，接受辅助放疗与PSA≤0.25 ng/mL时接受挽救性放疗的患者相比，10年时全因死亡率无显著差异。研究结果提示我们，即使患者因各种因素无法接受术后辅助放疗，只要在患者PSA呈明显上升趋势或出现早期影像学进展时及时启用挽救性放疗，患者长期生存获益并不会减少。其次，在临床实践中并非必须等待患者PSA升至指南共识规定的阈值时才进行挽救性治疗，结合影像学进展情况并及早采用挽救性放疗，也可以为患者带来更好的生存预后。

PSA作为前列腺癌筛查、诊断、预后及疗效评估的指标，在前列腺癌的全程管理中发挥着重要作用。曲普瑞林作为代表性去势药物之一，可持续降低PSA、抑制睾酮至去势水平并保持稳定。南非一项开放标签、非比较研究，纳入120例晚期前列腺癌患者，结果显示，患者接受曲普瑞林6月剂型治疗29天时，97.5%的患者睾酮可达到去势水平（睾酮≤50 ng/dL），且在第2-12个月治疗期间93.0%的患者可维持去势状态；此外，患者在第6个月和治疗结束时，中位PSA相对于基线时分别降低97%和96%[2]。同时，曲普瑞林6月剂型也为医生和患者带来了更为便捷、灵活的治疗选择。欧洲一项对402例接受促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）治疗的前列腺癌患者调查，大多数患者（60%）更喜欢GnRH-a 6月剂型，注射便利性、改善生活质量和减少注射次数是选择的主要原因[3]。

综上，曲普瑞林不仅可有效降低前列腺癌患者的睾酮和PSA，还可提高患者生活质量，改善患者依从性。随着2023年6月，曲普瑞林6月剂型在我国获批，曲普瑞林成为我国目前唯一同时拥有1月、3月和6月剂型的GnRH-a类药物，进一步丰富了患者和临床医师的治疗选择，惠及更多中国前列腺癌患者。

专家简介

刘佳 教授

北京大学肿瘤医院

北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤外科 副主任医师

英国卡迪夫大学中英联合肿瘤中心访问学者

中国医师协会泌尿外科分会青年委员中国医师协会肾癌协作组委员

中国抗癌协会生育力保护分会委员

北京抗癌协会早癌筛查分会秘书长

北京肿瘤学会泌尿肿瘤专委会委员

北京医学会泌尿外科分会肾上学组委员

参考文献

1. Tilki D, et al. J Clin Oncol. 2023, 41(13): 2428-2435.

2. Lundström E A, et al. Clin Drug Investig. 2009, 29(12): 757-65.

3. Montorsi F, et al. Eur Urol. 2015, 67(1): 177-9.

编辑：Rudolf

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