胰岛素是实现良好血糖控制的重要手段，在2型糖尿病（T2DM）管理中发挥着重要作用。而在临床实践中，胰岛素治疗通常面临“治疗惰性”的挑战。创新型胰岛素周制剂依柯胰岛素每周注射一次，为改善胰岛素治疗惰性提供可行解决方案，开启T2DM基础胰岛素治疗新模式。那么，依柯胰岛素可帮助解决哪些未满足的临床需求？又该如何将其临床获益真正转化到临床实践中呢？
2024年9月9日，在第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2024）开幕首日，举办了一场关于“T2DM基础胰岛素治疗创新”的专题研讨会，西班牙马德里康普顿斯大学医学院Esteban Jodar Gimeno教授担任主席，众多国际糖尿病专家汇聚一堂，共同探讨胰岛素周制剂的创新研发与临床实践。
一
美国斯克里普斯-惠蒂尔糖尿病研究所Athena Philis-Tsimikas教授介绍，随着全球范围内糖尿病患者人数不断增加，对胰岛素的治疗需求也在持续增长。若胰岛素可及性进一步提高，预计到2030年全球T2DM患者中使用胰岛素的比例将增至15.5%；其中，亚洲地区增加使用胰岛素的T2DM患者绝对数量将位居第一[1]。2022版ADA/EASD《T2DM高血糖管理共识》建议，当患者应用非胰岛素降糖药物血糖控制不达标时，应及时起始胰岛素治疗，不应延迟，其中基础胰岛素是胰岛素起始治疗的最佳方案选择[2]。
然而，基础胰岛素“治疗惰性”问题普遍存在，包括起始延迟、依从性差等。一项研究显示，约30%的患者会在应该起始胰岛素治疗时拒绝起始，经过约2年的时间，最终起始胰岛素治疗的患者比例仅占其中的38%[3]。一项Meta分析显示，T2DM患者胰岛素治疗的依从比例仅52.55%[4]。分析相关原因，除胰岛素带来的低血糖等安全性顾虑外，治疗方案复杂是导致治疗惰性的最主要原因之一。T2DM管理新理念强调“以患者为中心”，通过减少注射频率、改善给药便利性、提高耐受性等措施可提高治疗依从性。
每周注射1次的基础胰岛素周制剂基于未满足的临床需求而研发，为改善胰岛素治疗惰性提供了可行的解决方案。其中，依柯胰岛素作为全球首个获批的胰岛素周制剂，已在T2DM患者中进行5项3期ONWARDS系列研究，无论在既往未使用过胰岛素还是使用过胰岛素治疗的患者中，依柯胰岛素均被证实具有良好的降糖疗效和安全性（图1）[5-9]。
图1. ONWARDS 1~5研究的主要疗效和安全性结果
二
加拿大糖尿病协会临床实践指南指导委员会主席、LMC内分泌学家Harpreet S. Bajaj教授指出，CGM在T2DM患者中具有重要应用价值，包括评估血糖控制情况、帮助糖尿病患者实现自我管理、指导胰岛素剂量调整、降低低血糖发生风险、进一步实现血糖达标等。CGM相关指标包括葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）等，作为糖化血红蛋白（HbA1c）、自我血糖监测（SMBG）的重要补充，已被纳入越来越多临床研究的结局指标中。例如，在ONWARDS 1研究中，对于起始胰岛素治疗的T2DM患者，除常规指标外，还应用CGM来评估依柯胰岛素对比甘精胰岛素U100的疗效和安全性。
ONWARDS 1研究CGM结果显示，在研究中期（22~26周）、主要研究结束期（48~52周）和扩展研究结束期（74~78周），依柯胰岛素组TIR均高于推荐目标70%，TIR3.9~10mmol/L和TAR＞10.0mmol/L显著优于甘精胰岛素U100，TBR<3.0mmol/L两组间相似；而且，在研究中期、主要研究结束期和扩展研究结束期，依柯胰岛素组均有更多患者实现国际推荐的3重CGM指标复合达标，即同时满足TIR3.9~10mmol/L>70%、TBR<3.9mmol/L<4%和TAR>10mmol/L<25%（图2）[10]。同时，依柯胰岛素组与甘精胰岛素U100组的低血糖持续时间相似。该结果表明，未使用过胰岛素的患者起始依柯胰岛素治疗，较基础胰岛素日制剂可进一步改善3重CGM指标的复合达标，且低血糖持续时间与基础胰岛素日制剂相似。
图2. ONWARDS 1研究CGM结果：CGM指标复合达标率
三
关于依柯胰岛素在不同临床特征的T2DM患者中的应用，以及来自患者的报告结果，德国斯图加特马里恩医院内科第一中心Monika Kellerer教授进行了介绍。
01
不同年龄患者
ONWARDS 1~5研究事后分析显示，对于不同年龄（<55岁、55~64岁和≥65岁）的T2DM患者，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比的降糖疗效和低血糖发生率保持一致[11]。
02
不同肾功能患者
ONWARDS 1~5研究事后分析显示，对于不同肾功能（正常、轻度/中度/重度肾功能损伤）的T2DM患者，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比的HbA1c降幅和安全达标率呈现一致性；并且，在ONWARDS 1~5研究的最后2周治疗期间，在所有肾功能亚组中，依柯胰岛素组的平均每周胰岛素剂量与基础胰岛素日制剂组相似[12]。
03
患者报告结局
ONWARDS 2、5研究采用糖尿病治疗满意度调查问卷（DTSQ）、胰岛素治疗偏好问卷（IPQ）来评估T2DM患者使用依柯胰岛素的治疗满意度和治疗偏好。结果显示，无论是既往未使用胰岛素还是已使用胰岛素治疗的T2DM患者，依柯胰岛素均可提高治疗满意度，显著优于基础胰岛素日制剂[13,14]。而且，与基础胰岛素日制剂相比，绝大多数（93.7%）患者更倾向于使用每周1次的依柯胰岛素，主要原因包括注射频率更少、使用更方便、血糖控制更佳、不干扰正常生活等（图3）[13]。
图3. ONWARDS 2研究患者报告结局：胰岛素治疗偏好
四
加拿大多伦多大学医学院Alice Cheng教授和Harpreet S. Bajaj教授共同分享了依柯胰岛素在真实临床实践中的具体应用方法。
01
起始剂量
对于未使用过胰岛素治疗的T2DM患者，推荐起始剂量为每周70单位或根据患者情况个体化制定，随后进行每周个体化剂量调整。对于已使用过胰岛素治疗的T2DM患者，转换剂量分两种情况：①不需要一次性额外剂量：建议依柯胰岛素每周一次给药剂量为每日基础胰岛素总剂量乘以7，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍，随后进行每周个体化剂量调整。②需要一次性额外剂量：若患者寻求更快实现血糖控制，建议给予依柯胰岛素50%一次性额外剂量，即第1周剂量应为基础胰岛素的日总剂量乘以7，然后乘以1.5，再四舍五入至最接近的10单位的整数倍（图4），从第2次给药开始，不得再增加一次性额外剂量，依柯胰岛素第2个每周一次给药剂量为基础胰岛素日总剂量乘以7。
图4. 依柯胰岛素起始剂量：未使用胰岛素（左）和已使用胰岛素（右）治疗的患者
02
剂量调整
根据剂量调整当天和前两天的自我监测空腹血糖值调整给药剂量。ONWARDS 1~5研究[5-9]采用“20-0-20”方法调整剂量，控制目标为4.4~7.2 mmol/L，若任意1次早餐前自我血糖监测值低于4.4 mmol/L，减少20单位；若3次早餐前自我血糖监测值均在4.4 mmol/L以上，则根据平均值进行剂量调整——4.4~7.2 mmol/L时剂量保持不变，>7.2 mmol/L增加20单位。
03
特殊情况下的低血糖风险
ONWARDS 1~5研究事后分析显示，与基础胰岛素日制剂相比，依柯胰岛素未增加体力活动相关低血糖的发生风险[15]。T2DM患者在住院期间可继续使用依柯胰岛素治疗，患者报告的低血糖发生率非常低，住院前、住院期间和出院后无明显差异[16]。
五
结语
基础胰岛素在T2DM血糖管理中发挥着重要作用，然而临床中面临着起始延迟、剂量调整不积极等治疗惰性相关挑战。胰岛素周制剂将基础胰岛素每周注射次数从7次减少至1次，显著减少注射负担的同时提高患者治疗依从性，为改善胰岛素治疗惰性提供了可行的解决方案。依柯胰岛素是全球首个基础胰岛素周制剂，临床研究证实其在T2DM患者中具有良好的降糖疗效和安全性，在不同临床特征的T2DM患者中以及一些特殊临床场景下同样适用，并且显著提高患者治疗满意度和依从性，为实现“以患者为中心”的个体化血糖管理提供全新胰岛素治疗选择。
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8. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2
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15. Michael C Riddell, et al. No Evidence of Increased Physical Activity–Related Hypoglycemia with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes—ONWARDS 1-5. Presented at ADA 2024 meeting. 830-P.
16. Philis-Tsimikas A, et al. Once-weekly insulin icodec and hospitalisation: insights from the ONWARDS 1-6 trials. Presented at EASD 2023 Annual Meeting. SO-781.
