【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了中药活性成分厚朴酚在抗击肠道病毒71型（EV71）感染中的潜力，不仅为手足口病的治疗提供了新的策略，也为传统中药在现代抗病毒领域的应用开辟了新视角。

近年来，肠道病毒71型（EV71）感染引起的手足口病（HFMD）在全球范围内频繁暴发，尤其在儿童中引发了严重的健康问题。EV71不仅导致典型的皮疹和发热症状，其感染还可能引发严重的中枢神经系统并发症，甚至可能致命。近年来，诸多研究揭示了EV71感染与神经系统损伤之间的复杂关系，病毒通过多种机制，包括直接神经侵袭和间接的免疫介导损伤，导致神经系统的广泛损害。尽管如此，针对EV71的有效治疗手段依然十分有限，目前尚无特效药物，这增加了临床管理的复杂性，迫切需要探索新的抗病毒策略。

2024年7月，武汉大学太康医学院吴莹团队在Biomedicine & Pharmacotherapy杂志发表了一篇题为“Magnolol Against Enterovirus 71 by Targeting Nrf2-SLC7A11-GSH Pathway”的研究，为这一难题提供了新的解决思路。厚朴酚（Magnolol）是从传统中药厚朴中提取的一种生物活性成分，本研究探索了其通过靶向Nrf2-SLC7A11-GSH通路对抗EV71感染的潜力，证实了这种传统中药成分对手足口病的疗效，为临床医生和研究人员提供了新的视角和治疗选择。

研究方法

本研究是一项体外和体内实验相结合的研究，旨在探究中药活性成分厚朴酚对EV71的抗病毒效果及其作用机制。研究中，使用了20种中药小分子化合物进行高通量筛选，最终确定厚朴酚具有显著的抗EV71活性。体外实验部分，RD和HeLa细胞分别用不同浓度的厚朴酚处理，通过Alamar Blue细胞活性实验确定半数细胞毒性浓度（CC50），并观察了厚朴酚对EV71 VP1蛋白表达的抑制效果。体内实验则通过构建小鼠感染模型，评估厚朴酚对提高感染小鼠生存率和减轻病毒复制的效果。评价指标包括病毒RNA水平、病毒滴度、组织病理变化等。

研究结果

明确的体外抗病毒活性

体外实验结果表明，厚朴酚对EV71病毒复制具有显著的抑制作用。数据显示，厚朴酚对RD和HeLa细胞的半数细胞毒性浓度（CC50）分别为30.91 μmol/L和32 μmol/L，而传统抗病毒药物利巴韦林（Ribavirin）对于上述两种细胞的CC50分别为117.78 μmol/L和97.68 μmol/L（图1），这表明厚朴酚的体外抗病毒活性高于利巴韦林。

通过Western Blot和免疫荧光技术检测，研究发现厚朴酚在降低EV71病毒VP1蛋白表达方面具有剂量依赖性效果。此外，病毒滴度的检测结果表明，厚朴酚能显著减少EV71病毒颗粒的产生（图2），证实了其在体外对EV71的直接抗病毒效力。

图2 Western Blot（D）、免疫荧光（E）、斑点测定（F）和TCID50测定（G）对VP1蛋白表达水平的检测结果

体内实验的生存率提升与病毒载量降低

小鼠EV71感染模型的体内研究结果显示，厚朴酚显著提升了EV71感染小鼠的生存率。高剂量厚朴酚（40 mg/kg）治疗组的小鼠生存率达到了90%，而低剂量（20 mg/kg）治疗组的生存率为70%，与未治疗组相比，两组生存率均有明显提升（图3）。通过实时定量PCR（qPCR）技术检测，发现厚朴酚治疗显著降低了小鼠心脏、肝脏、大脑和肌肉组织中的EV71病毒RNA（vRNA）水平（图4），表明厚朴酚能有效减少体内病毒的复制。

图3 EV71感染8天后各组小鼠的生存率

图4 qPCR对各组小鼠组织中病毒RNA水平的检测结果

组织病理损伤的显著减轻

进一步的组织病理学评估揭示了厚朴酚治疗对减轻EV71感染引起的组织损伤具有明确效果。HE染色结果显示，厚朴酚治疗组小鼠的心脏、肝脏和大脑组织的病理损伤明显减轻，包括心肌紊乱、肝脏炎症细胞浸润和脑水肿等病理变化。

抗氧化与抗铁死亡机制的阐明

在分子机制方面，厚朴酚通过激活Nrf2-SLC7A11-GSH信号通路，增强了细胞内的抗氧化能力。其中，厚朴酚显著提高了SLC7A11的表达，促进了细胞内谷胱甘肽（GSH）的合成，有效减少了活性氧（ROS）的积累，抑制了铁死亡的发生。此外，通过降低丙二醛（MDA）和ROS水平，厚朴酚显著减少了氧化应激，从而抑制了EV71的复制（图5）。

图5 厚朴酚抑制肠道病毒复制的机制

广谱抗病毒潜力

除了对EV71的直接抑制作用外，厚朴酚还显示出对其他肠道病毒的广谱抗病毒活性。研究人员评估了厚朴酚对CVB3、CVB4–5、CVB4–7和ECHO11等病毒的抑制效果，发现随着厚朴酚浓度的增加，这些病毒的vRNA水平和病毒滴度均显著降低，展现了其作为广谱抗病毒药物的潜力。

总结

本研究证实，厚朴酚作为一种潜在的广谱抗病毒药物，不仅对EV71具有显著的抑制效果，还可能对其他通过诱导铁死亡来促进病毒复制的病原体具有治疗效果。此外，本研究还为中药活性成分在抗病毒领域的应用提供了新的视角和策略。尽管厚朴酚的生物利用度和溶解性限制了其在体内的活性，但通过结构改造和联合用药策略，有望进一步提高其疗效和应用潜力。这项研究不仅为EV71感染的治疗提供了新的希望，也为未来抗病毒药物的开发指明了方向。

参考文献

ZHAO D, GUO X, LIN B, et al. Magnolol against enterovirus 71 by targeting Nrf2-SLC7A11-GSH pathway[J]. Biomed Pharmacother, 2024, 176: 116866. DOI: 10.1016/j.biopha.2024.116866.

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编辑：连翘

二审：石头

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排版：半夏