基于器官保留的局部进展期结直肠癌新辅助治疗研究进展

作者：吴泽华,程怡,胡华斌,张剑威,邓艳红

文章来源：中华胃肠外科杂志, 2024,27(4)

摘要

局部进展期结直肠癌新辅助治疗在过去20年已取得较大进步，但仍存在不良反应、器官功能障碍及远期转移控制不理想等局限性。而近年来，随着手术技术的提高和肿瘤分子分型研究的进一步发展，如何进一步提高局部控制率，减少远处转移率，甚至根据临床缓解情况免除手术、保留器官是当前患者的需求所在和研究目标。随着分子分型研究的进展，结直肠癌根据微卫星状态和错配修复基因不同，有不同的治疗策略。对于微卫星不稳定局部进展期结直肠癌而言，与传统放化疗相比，免疫检查点抑制剂治疗在提高临床完全缓解率的同时，还可明显降低不良反应发生率、改善器官功能。对于微卫星稳定型局部进展期结肠癌而言，新辅助治疗目前仍处于探索阶段，标准治疗模式仍是手术结合围手术期化疗。对于微卫星稳定型局部进展期直肠癌，一方面通过加强新辅助治疗提高完全缓解率，提高器官保留率，另一方面通过选择性去放疗，保存器官功能，提高生活质量。本文针对基于器官保留策略的局部进展期结直肠癌新辅助治疗策略进行综述。

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，严重影响人们的健康和生活质量。目前，局部进展期结肠癌患者的标准治疗是根治性手术，且术后对中高风险Ⅱ期或Ⅲ期患者进行辅助化疗。尽管根据术后分期及高危因素进行了辅助化疗，仍有10%~30%的患者出现局部复发或转移。术前新辅助化疗可以通过前期治疗微小转移灶和诱导肿瘤“降期”改善这类患者的预后，从而提高手术的完整性和质量。近年来，虽然结肠癌新辅助治疗数据尚少，亦存在较多争议，但相关的研究及探索正在蓬勃开展。而新辅助放化疗联合全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）及辅助化疗的综合治疗，是局部进展期直肠癌的标准治疗模式，已被证实可提高手术切缘阴性率、降低局部复发率、提高病理完全缓解（pathological complete response，pCR）率。然而，该治疗模式仍存在一定的局限性，如放疗相关的排便、排尿、生育功能受损，手术切除所致的器官功能障碍，生存率改善不明显等。近年来，多项研究都在积极探索如何提高新辅助治疗疗效，目的是实现结直肠癌的局部控制和远处控制，同时最大限度地保留患者的直肠功能和生活质量。此外，在全程新辅助治疗（total neoadjuvant therapy，TNT）的基础上，根据临床缓解情况，选择性地进行等待观察，目的是最大程度避免手术可能带来的创伤，从而保留器官。本文针对基于以上目标的局部进展期结直肠癌新辅助治疗策略进行阐述。

一、高度微卫星不稳定/错配修复蛋白缺陷结直肠癌新辅助治疗

随着肿瘤分子分型研究的进展，结直肠癌根据微卫星状态/错配修复基因不同，有不同的治疗策略。靶向程序性死亡受体1/细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（programmed death-1/cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，PD-1/CTLA-4）配体的免疫检查点阻断已被确定为高度微卫星不稳定/错配修复缺失（microsatellite instability high/mismatch repairdeficiency，MSI-H/dMMR）的晚期结直肠癌患者的标准治疗方法。对比传统化疗联合靶向治疗，PD-1/CTLA-4抗体显著提高晚期MSI-H/dMMR有效率及无进展生存期（progression-free survival，PFS），但对晚期微卫星稳定/错配修复完整（microsatellite stablility/mismatch repair proficiency，MSS/pMMR）结直肠癌无效。由于其在晚期疗效差异明显，研究者针对两种分型的局部进展期结直肠癌的新辅助治疗策略探索也大有不同。

在FOxTROTⅢ期试验中，亚组分析提示：与pMMR患者相比，dMMR结肠癌患者组织学退缩率更低，无病生存期（disease-free survival，DFS）也没有从围手术期化疗中受益。相对pMMR患者，dMMR患者难以从化疗中获益，故越来越多的研究探索新辅助免疫治疗dMMR局部进展期结直肠癌的疗效。

2020年荷兰癌症研究所公布了Ⅱ期探索性NICHE研究的结果，该研究旨在探索无远处转移的结肠癌患者是否可以从术前短程的免疫治疗中获益；研究共纳入40例结肠癌患者，其中21例为dMMR，81%为临床Ⅲ期结肠癌；20例患者接受1个周期伊匹木单抗（CTLA-4抗体）和2个周期纳武利尤单抗治疗，20例患者均达到病理缓解，19例患者达到主要病理缓解（major pathological response，MPR），即肿瘤残留<10%，12例患者达到pCR。中山大学附属第六医院团队开展的PICC研究旨在探究特瑞普利单抗（PD-1单抗）联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）新辅助治疗dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌的疗效和安全性，结果显示，联合组与特瑞普利单抗单药治疗组的pCR率分别为88%和65%，总体pCR率为76.5%，且安全性良好，34例患者中仅1例患者出现3级不良反应，为谷草转氨酶升高。

中山大学肿瘤防治中心开展的Ⅱ期临床研究纳入17例dMMR/MSI-H局部进展期直肠癌患者接受信迪利单抗（PD-1单抗）治疗，在16例进行了疗效评估的患者中，15例在治疗后第一次评估中肿瘤体积缩小；9例患者经治疗后实现临床完全缓解（clinical complete response，cCR），并选择了等待观察；在6例接受根治性手术的患者中，3例的手术病例标本显示pCR。扩大样本量的NICHE-2研究共入组112例患者，1个周期伊匹木单抗和2个周期伊匹木单抗治疗后，pCR率达到67%。除了PD-1和CTLA-4抗体外，NICHE-3还探索了另一免疫检查点抑制剂淋巴细胞激活基因3（lymphocyte-activation gene 3，LAG-3）抗体联合PD-1抗体在dMMR结肠癌新辅助治疗中的疗效。

2023年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）上报告了NICHE-3研究的初步结果：研究入组19例dMMR患者接受2个周期纳武利尤单抗480 mg+relatlimab（LAG-3抗体）480 mg每周4次治疗后行手术治疗，术后pCR率为79%。以上研究均提示，免疫检查点抑制剂治疗dMMR/MSI-H局部进展期结直肠癌疗效明显，与传统放化疗相比，免疫检查点抑制剂治疗在明显提高pCR率的同时，也可明显降低不良反应发生率，改善器官功能。

2022年纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）的另一项研究使用PD-1抗体dostarlimab单药治疗dMMRⅡ~Ⅲ期直肠腺癌患者，然后根据肿瘤退缩情况接受标准的同步化放疗和手术，完成dostarlimab治疗后达到cCR的患者不再接受化放疗和手术，最终共有12例患者完成治疗并均获得cCR；截至2022年，没有患者需接受放化疗或手术治疗，在6~25个月随访期间内没有报告进展或复发的事件。该研究提示，dMMR/MSI-H直肠癌患者接受免疫治疗后，100%的患者免于接受放化疗和手术，实现了器官保留以及器官功能保护，具有重要的临床意义。尽管仍需要更长时间随访以及大型临床研究证据支持免于手术这一结论，但在dMMR/MSI-H结直肠癌中，免疫检查点抑制剂的新辅助治疗已成为目前的指南推荐。

二、MSS/pMMR结肠癌新辅助治疗

迄今为止，已有两项Ⅲ期临床试验报道新辅助化疗治疗局部进展期结直肠癌的疗效。FOxTROT是一项国际多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验。研究纳入cT3~4N0~2M0的结肠癌患者，随机2∶1分为术前6周加术后18周mFOLFOX组（新辅助化疗组）或术后24周mFOLFOX组（对照组），其中RAS基因野生型患者在新辅助化疗组随机1∶1接受或不接受帕尼单抗，研究主要终点为残留病灶或两年内复发，与对照组相比，新辅助化疗组术后T分期、N期显著降低（P<0.001），其中试验组有24例（4%）患者pCR，另有412例（62%）患者肿瘤退缩，R0切除率明显升高（94%比89%，P<0.001）。虽然30例（4.3%）新辅助化疗组患者出现梗阻症状需行急诊手术，但与对照组相比，新辅助化疗组的严重术后并发症如吻合口漏或腹腔脓肿比例较少（4.7%比7.4%，P=0.072），紧急再手术也较少（4.3%比7.1%，P=0.050），因并发症延长住院时间的比例则更少（11.6%比14.3%，P=0.21），但差异均无统计学意义。

与FOxTROT类似、但术前治疗周期有所不同，OPTICAL研究是一项国内多中心、随机对照、Ⅲ期临床试验，纳入受试者年龄为18~75岁，具有结肠腺癌的病理诊断，经过术前螺旋CT评估结肠肿瘤的cT4或cT3且浸润肌层深度≥5 mm；受试者按照1∶1随机分配至围手术期治疗组或标准治疗组；围手术期治疗组接受3个月的mFOLFOX6或CAPOX方案的新辅助化疗，然后行根治性手术治疗，术后接受3个月的辅助化疗；标准治疗组先接受结肠癌手术，术后辅助化疗由研究者根据患者术后病理TNM分期制定；研究的主要终点是基于改良意向治疗人群的3年DFS，OPTICAL研究中围手术期治疗组对比标准治疗组pT0~2N0M0（0~Ⅰ期）的患者比例明显提高（19%比4%，P<0.000 1），试验组中有26例（7%）患者达到pCR。总体来说，FOxTROT研究和OPTICAL研究的结果表明，围手术期化疗策略是安全可行的。新辅助化疗给结肠癌患者带来了获益，主要表现为：（1）诱导部分患者肿瘤降期，提高R0切除率；（2）根据肿瘤消退等级评估化疗敏感性，从而指导后续治疗。

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