引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞恶性增生为特征的疾病，目前尚无治愈方法。尽管近年来治疗取得了显著进展，但MM仍然具有高度的异质性和治疗耐药性，导致患者预后较差。因此，寻找新的治疗靶点和策略至关重要。IRF4 是一种转录因子，在浆细胞发育和 MM 中起着核心作用【1】。它协同 MYC 驱动基因表达网络，从而促进 MM 细胞的增殖和生存【2】。因此，IRF4 成为 MM 治疗的重要靶点。免疫调节药物（IMiD）可通过 CRBN 依赖性降解 IKZF1 和 IKZF3 来间接降低 IRF4 表达【3】，而 IRF4 的耐药性是临床挑战，因为很少有选择可以靶向 IMiD 耐药 MM 中的 IRF4。因此，直接抑制 IRF4 的功能非常困难，目前缺乏有效的选择。近日，来自美国国立研究院癌症研究中心的Ryan M. Young研究团队在Cancer Cell杂志上发表题为IRF4 requires ARID1A to establish plasma cell identity in multiple myeloma的研究论文，该研究使用多组学方法发现 IRF4 的脆弱性，并确定了 ARID1A 和 SWI/SNF 活性对于 IRF4 依赖性转录至关重要。

为了寻找新的IRF4耐药性途径，研究人员采用了一种多组学方法来探索 IRF4 的脆弱性（vulnerability）。他们使用 CRISPR-Cas9 筛选和空间蛋白质组学来鉴定调节 IRF4 表达的基因，并使用 BioID2 技术来识别与 IRF4 蛋白相互作用的蛋白质。他们发现 ARID1A，一种 SWI/SNF 染色质重塑复合物的成员，与 IRF4 蛋白在染色体上功能相关，并且 ARID1A 的缺失会阻断浆细胞分化。在细胞实验中，他们发现 ARID1A 敲低会导致 IRF4 表达下调，而 ARID1A 过表达则会增加 IRF4 表达。此外，他们还发现 IRF4 与 cBAF 活性相关，而 cBAF 是 SWI/SNF 染色质重塑复合物的一部分。在动物模型中，研究人员发现生发中心（GC）B细胞中Arid1a的条件性敲除会阻断浆细胞的发育，导致脾脏和Peyer’s patches（PP）中的浆细胞数量显著减少。此外，Arid1a 敲除还导致小肠lamina propria（LP） 中 IgA+浆细胞数量减少。这些结果表明 ARID1A 在MM中促进 IRF4 表达，对浆细胞的分化起着至关重要的作用。基于 ARID1A 和 SWI/SNF 在 IRF4 中的作用，研究人员探索了 SMARCA2/4 抑制作为新的治疗策略的可能性。他们使用 SMARCA2/4 降解剂 AU-15330 来阻断 SWI/SNF 介导的染色质重塑。AU-15330 处理导致 MM 细胞中染色质可及性全局丧失，并且 IRF4 和 MYC 等关键 MM 基因表达显著降低。在细胞实验中，AU-15330 处理会导致 p27 和 BIM 表达增加，细胞周期阻滞和细胞凋亡。此外，AU-15330 还会减少原发性 MM 患者样本中 IRF4 的表达。在小鼠异种移植模型中，FHD-286 有效抑制了 MM 肿瘤的生长，并且没有明显的毒性。研究人员还探索了 FHD-286 与其他药物联合使用的可能性。他们发现 FHD-286 与 MEK 抑制剂（如 trametinib）协同作用，导致 MM 细胞死亡。此外，FHD-286 与 mTORC1 抑制剂和 CDK8 抑制剂等药物的联合使用也表现出协同毒性。图1 ARID1A在多发性骨髓瘤发生中起关键作用，为靶向 IRF4 的治疗提供了新策略（Credit: Cancer Cell）总之，这项研究揭示了ARID1A和SWI/SNF在MM 中的关键作用，并提出了SMARCA2/4 抑制作为新的治疗策略。这些发现为 MM 的治疗提供了新的思路，并为开发新的药物和联合治疗方案提供了理论基础。

参考文献

1. Klein, U., Casola, S., Cattoretti, G., Shen, Q., Lia, M., Mo, T., Ludwig, T., Rajewsky, K., and Dalla-Favera, R. (2006). Transcription factor IRF4 controls plasma cell differentiation and-switch recombination. Nat.Immunol. 7, 773–782.2. Shaffer, A.L., Emre, N.C.T., Lamy, L., Ngo, V.N., Wright, G., Xiao, W., Powell, J., Dave, S., Yu, X., Zhao, H., et al. (2008). IRF4 addiction in multiple myeloma. Nature 454, 226–231.3. Kronke, J., Udeshi, N.D., Narla, A., Grauman, P., Hurst, S.N., McConkey, M., Svinkina, T., Heckl, D., Comer, E., Li, X., et al. (2014). Lenalidomide causes selective degradation of IKZF1 and IKZF3 in multiple myeloma cells. Science 343, 301–305.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.05.026

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文章来源|“BioArt”

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