于慎行隆庆年间进士，万历初年，升为修撰，充当皇帝的日讲官。日讲原都是翰林院年高资深的学者充当，像于慎行20多岁年纪便成为皇帝老师的极为罕见。 在万历早期，张居正当国，他这个人有点独断专行，容不下不同意见。御史刘台弹劾他，结果被下了狱。朝中大臣多有忌惮，唯有于慎行不管这些，亲自登门看望刘台。 张居正父亲病故，他不想尊制守丧，授意门生提出“夺情”。万历予以批准，举朝大哗。于慎行坚决反对，劝万历收回成命，这让张居正很不高兴。而在张居正死后，万历开始清算他，又是于慎行写信给主持此事的丘橓，请他照顾张居正80多岁的老母和不成年的幼子。可以说，于慎行的高风亮节、古道热肠受到朝中一片赞誉。 于慎行升任礼部尚书，不过正是在这个位置上出了问题。万历不喜欢长子，一直没有立太子，眼看着长子年纪越来越大，群臣着急了，纷纷提出立储的问题。于慎行身为礼部尚书自然是义不容辞，谁曾想万历很不高兴，大骂于慎行“疑上”、“淆乱国本”，把礼部大小官员都停了俸禄。正在这时，发生了山东乡试泄题事件。于慎行引咎辞职。十几年后，万历命他以原官加太子少保兼东阁大学士入阁办事。不过，于慎行已经重病缠身了，虽然去了京师，但没有多久就去世了。