泰达国际心血管病医院 郑 刚
2型糖尿病（T2DM）与心力衰竭（HF）之间的关联已得到明确证实；然而，糖尿病心肌疾病（以前称为糖尿病心肌病）的定义仍然存在争议。糖尿病心肌疾病最初被描述为在没有冠心病、高血压和/或肥胖的情况下，与T2DM相关的心肌结构/功能异常的发生。然而，支持性证据来自实验和小型临床研究。在没有致病因素的情况下，只有少数T2DM患者被认为患有这种疾病，从而限制了其临床应用。因此，这一概念越来越多地被视为沿着不断发展的HF轨迹发展，其中患有T2DM和无症状结构/功能性心脏异常的患者可以被视为患有HF前期。由于目前的治疗方法有可能阻止或延迟一些患者向显性HF进展，因此认识到这一阶段的重要性引起了人们的兴趣。本文将讨论近年来有关糖尿病心肌病的预防和治疗最新进展。
1 T2DM患者HF的预防
1.1 T2DM管理 预防HF事件是T2DM患者的主要挑战，特别是那些无症状心脏结构/功能异常的患者（即可能是早期糖尿病患者心肌疾病）的证据很少。目前的预防策略包括生活方式干预、血糖控制、血压控制和使用具有良好心血管效果的药物治疗。
解决可改变的风险因素的重要性（如高血压、吸烟、肥胖等）以及定期锻炼和健康饮食对T2DM患者的重要性怎么强调都不为过[1-2]。然而，在现实世界中，仅控制风险因素可能不足以预防HF。正如瑞典最近的一项队列研究所证明的那样，与匹配的对照组相比，控制了多种危险因素[糖化血红蛋白、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、白细胞减少、吸烟和血压]的T2DM患者（共271 174例）的心血管事件（心肌梗死、中风和死亡）的相对风险显著降低，但在5.7年的随访期间，患HF的风险仍然较高（HR=1.45）[3]。此外，以减肥为重点的强化生活方式干预的随机Look AHEAD试验未能证明超重和患有T2DM的肥胖患者包括HF的心血管事件显著下降[4]。然而，生活方式干预组中没有心血管疾病的患者心血管结局没有显著降低，HF住院率降低了20%[4]。最佳血糖控制在预防T2DM患者发生HF中的作用尚不清楚。接受降糖药物治疗患者的观察数据表明，糖化血红蛋白与HF事件之间存在U型关系，糖化血红蛋白水平<6%和>10%的患者的风险分别显著增加[5]。已观察到T2DM和已确诊心血管疾病患者加强血糖控制的策略会导致死亡风险降低，而不会降低心血管并发症的风险[6]。心血管风险较低患者的前瞻性数据很少，但瑞典研究的观察表明，获得血糖目标可能无法预防HF[3]。
1.2 钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是预防HF的利器 在使用SGLT2抑制剂进行心血管结局试验后，在预防T2DM患者发生HF方面取得了重大进展，这些试验表明，使用其中几种疗法可以持续降低HF住院的风险（约30%）[7-10]。然而，这些试验仅限于患有动脉粥样硬化性心血管疾病或具有多种危险因素的患者，SGLT2抑制剂对心血管风险较低的患者的疗效尚不清楚[11]。现实世界的数据提供了一些有希望的见解，在一项针对309 056例T2DM患者的跨国队列研究中，与其他降糖药物，比如已被证明具有中性作用或与更高的HF风险有关的药物（如罗格列酮、吡格列酮、沙格列汀）相比，新开始使用SGLT2抑制剂治疗使HF住院风险降低了39%（HR=0.61）[12]和死亡风险降低51%（HR=0.49）[13-15]。
1.3 RAS抑制剂和β受体阻滞剂 除了SGLT2抑制剂有前景的数据外，在没有明显心血管疾病的T2DM无症状患者中预防HF的另一种令人鼓舞的策略是使用肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂和β受体阻滞剂。证据来源于PONTIAC研究，这是一项针对300例T2DM患者的小型随机试验，这些患者没有冠心病、HF、低左室射血分数（LVEF）或其他心脏病病史，但舒张功能障碍和N-末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平≥125 pg/ml除外[16]。参与者被随机分为强化治疗组和标准治疗组，这导致RAS抑制剂和β受体阻滞剂的摄入显著增加，包括HF住院在内的复合心血管结局的1年发生率显著降低[16]。这些结果与来自STOP-HF研究，涉及1 374例有心血管危险因素的参与者（约20%患有T2DM），其中B型利钠肽（BNP）检测筛查（≥50 pg/ml），随后进行RAS抑制剂的合作护理和治疗，导致检测到无症状左心室舒张功能障碍或收缩功能障碍或HF的可能性更大[17]。转化为急诊心血管住院的风险更低，包括因HF入院的风险（HR=0.60）[17]。此外，最近的一项研究证实，NT-proBNP测量是可行的，可以在常规临床实践中作为筛查T2DM和高血压患者HF风险分层的实用目标[18]。目前正在对更多患有T2DM和NT-proBNB升高的患者进行评估，这些患者没有预先存在的心脏病（PONTIAC II试验）。
鉴于合并症，如肥胖、慢性肾病（CKD）、冠心病等，经常与糖尿病心肌疾病共存，合并症患者预防HF的新选择值得考虑。在T2DM和CKD患者中，几项临床试验表明，与安慰剂相比，SGLT2抑制剂对肾功能有益，并且显著降低了HF住院风险[19-22]。最近，对FIGARO-DKD试验在T2DM和蛋白尿CKD患者中的预先分析表明，与使用安慰剂相比，使用非奈利酮（Finerenone，一种选择性非甾体盐皮质激素受体拮抗剂）显著降低了新发HF的风险（HR=0.68）和其他HF预后[23]。无论是否有HF病史，非奈利酮的治疗效果都是一致的，在同时接受SGLT2抑制剂的患者中似乎更强[23]。排除了射血分数降低心力衰竭（HFrEF）症状性患者，分别有45%和7.8%的患者报告有心血管疾病或HF病史[23-24]，表明试验中很大一部分患者包括“有HF风险”或亚临床心脏异常（A期和B期）的患者。这一观察表明非奈利酮在预防T2DM和CKD合并症HF早期患者沿心肾代谢连续体进展方面的潜在有益作用。
1.4 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）或可预防超重/肥胖糖尿病患者HF 司美格美肽（Semagulide）是一种GLP-1 RA，已成为治疗肥胖症和T2DM的有效药物。除了提供持续的减肥效果外，最近的证据表明，司美格美肽在降低超重/肥胖患者的心血管疾病风险方面具有益作用，这些患者患有预先存在的心血管疾病，但没有T2DM[25]。同时，还能改善肥胖相关射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的症状和功能状态。
2 糖尿病心肌疾病未解决的问题
糖尿病心肌疾病的临床治疗方法长期存在不确定性，仍有几个未解决的问题。
2.1 迄今为止，关于糖尿病心肌疾病的定义尚未达成共识 经过几次讨论，糖尿病心肌疾病可以定义为糖尿病患者的收缩和/或舒张心肌功能障碍。糖尿病很少是心肌功能障碍的唯一原因，但通常与动脉高血压、肥胖、冠心病和/或CKD有关，导致额外的心肌损伤。
2.2 糖尿病心肌疾病的临床表型和进化阶段仍存在不确定性 一份专家文件提出存在两种不同的表型：一种是导致HFpEF的限制性表型，另一种是引发HFrEF的扩张性表型[26]。这些表型的基础主要基于实验结果和有限的临床数据[9]。尽管进行了广泛研究，但这些（或其他）表型在临床实践中尚未得到最终确定，仍需要进一步解决该问题。
2.3 与其他心肌病的鉴别诊断和重叠特征仍不确定 T2DM与其他心肌病的共存可能会模糊实体之间的区分线。
2.4 在T2DM患者中观察到的心脏结构/功能异常很常见，但没有特异性 T2DM患者的老年[27]或其他并发疾病（如高血压、肥胖、微血管功能障碍等）也可能出现类似的异常[28-29]，挑战其不同和联合贡献之间的区分。此外，T2DM患者可能存在相当大的表型变异，并且可能与正常血糖个体的心脏变化重叠[30]。有人提出，糖尿病心肌疾病的最低诊断标准应包括左心室舒张功能障碍和/或左心室射血分数降低、病理性左心室肥大和间质纤维化[31]，但考虑到上述标准的非特异性，其临床适用性仍存在疑问。
2.5 目前T2DM患者HF事件的风险预测模型基于临床、生物标志物和心电图变量，但没有考虑无症状的心脏结构/功能异常，其潜在的附加预测价值仍不确定 尽管多发性超声心动图异常的聚集与未来HF风险的增加有关，但即使是轻微的心脏异常也被发现可以独立预测新发HF的风险[32]。考虑到T2DM和偶发性HF之间的强关联，使用限制性较小的标准来定义临床前HF表型（即可能是早期糖尿病心肌疾病）可能是一种更实用的风险评估和预防策略实施方法[32]。这值得在前瞻性研究中进一步验证。
2.6 对于T2DM和无症状心脏异常但没有确定心血管疾病或多种危险因素的患者，预防HF是一个悬而未决的问题 尽管在现实世界中使用SGLT2抑制剂、强化神经体液抑制和非奈利酮治疗T2DM和CKD患者取得了可喜的结果，但仍有必要进一步研究循证方法。
2.7 由于缺乏对糖尿病心肌疾病的明确定义，对靶向治疗方案的探索受到限制 针对心脏重塑、炎症、氧化应激和不良细胞通路的策略目前处于评估的早期阶段。正在进行的ARISE-HF试验将前瞻性地解决在患有T2DM和无症状心脏异常（无明显心血管疾病）的患者中使用强效醛缩酶抑制剂（AT-001）进行干预是否能成功阻止运动能力的下降，以及向明显HF的进展，以及其他心血管状态指标[33-34]。对于糖尿病心肌疾病的潜在病因，HF患者（无论是HFpEF还是HFrEF）的随机临床试验都没有提供任何见解。该实体不被考虑纳入研究，绝大多数患者都有合并症，这限制了试验结果仅适用于治疗（少数）仅由糖尿病心肌疾病引起的HF患者。
3 结论和未来展望
糖尿病心肌疾病仍存在重大不确定性。尽管存在这些不确定性，但T2DM和HF发展之间无可争议的关联将T2DM和无症状心脏异常患者确定为HF轨迹上的高危患者。这些患者可能会从进一步的风险评估和预防中受益，但往往得不到认可。因此，进一步努力提高对糖尿病心肌疾病的认识，并认识其在心血管代谢连续体中的位置，具有临床意义。此外，未来的研究应侧重于提供有效策略，以预防更广泛的T2DM患者亚临床心脏病的进展，从而减轻HF的总体负担。
专家简介
郑刚 教授
现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长
中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员
天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委
《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委
本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号
参考文献
1. Marx N, Federici M, Schütt K, Müller-Wieland D, Ajjan RA, Antunes MJ,et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J 2023;44:4043–4140. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad192
2. Piepoli MF, Adamo M, Barison A, Bestetti RB, Biegus J, B鰄m M, et al. Preventing heart failure: A position paper of the Heart Failure Association in collaboration with the European Association of Preventive Cardiology. Eur J Heart Fail 2022;24:143–168. https://doi.org/10.1002/ejhf.2351
3. Rawshani A, Rawshani A, Franzén S, SattarN, Eliasson B, Svensson AM, et al. Risk factors, mortality, and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med 2018;379:633–644. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1800256
4. Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, et al.; Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:145–154. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1212914
5. Parry HM, Deshmukh H, Levin D, Van Zuydam N, Elder DH, Morris AD,et al. Both high and low HbA1c predict incident heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circ Heart Fail 2015;8:236–242.
6. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, Bigger JT, Buse JB, et al.;Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;358:2545–2559.
7. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al.;EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes,and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117–2128.
8. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, et al.;CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644–657.
9. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, et al.;DECLARE-TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2019;380:347–357. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812389
10. Cannon CP, Pratley R, Dagogo-Jack S, Mancuso J, Huyck S, Masiukiewicz U,et al.; VERTIS CV Investigators. Cardiovascular outcomes with ertugliflozin in type 2 diabetes. N Engl J Med 2020;383:1425–1435. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2004967
11. McGuire DK, Shih WJ, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney DZI,Dagogo-Jack S, et al. Association of SGLT2 inhibitors with cardiovascular and kidney outcomes in patients with type 2 diabetes: A meta-analysis. JAMA Cardiol 2021;6:148–158.
12. Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, et al.;CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering drugs: The CVD-REAL study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation 2017;136:249–259.
13. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P,et al.; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure,saxagliptin, and diabetes mellitus: Observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation 2014;130:1579–1588. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010389
14. Komajda M, McMurray JJV, Beck-Nielsen H, Gomis R, Hanefeld M, Pocock SJ,et al. Heart failure events with rosiglitazone in type 2 diabetes: Data from the RECORD clinical trial. Eur Heart J 2010;31:824–831.
15. Liao HW, Saver JL,Wu YL, Chen TH, Lee M, Ovbiagele B. Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance, pre-diabetes and type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2017;7:e013927.
16. Huelsmann M, Neuhold S, Resl M, Strunk G, Brath H, Francesconi C, et al.PONTIAC (NT-proBNP selected prevention of cardiac events in a population of diabetic patients without a history of cardiac disease): A prospective randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2013;62:1365–1372. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.05.069
17. Ledwidge M, Gallagher J, Conlon C, Tallon E, O’Connell E, Dawkins I, et al.Natriuretic peptide-based screening and collaborative care for heart failure:The STOP-HF randomized trial. JAMA 2013;310:66–74.
18. Ceriello A, Lalic N, Montanya E, Valensi P, Khunti K, Hummel M, et al.NT-proBNP point-of-care measurement as a screening tool for heart failure and CVD risk in type 2 diabetes with hypertension. J Diabetes Complications 2023;37:108410.
19. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM,et al.; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2019;380:2295–2306.
20. Bhatt DL, Szarek M, Pitt B, Cannon CP, Leiter LA, McGuire DK, et al.; SCORED Investigators. Sotagliflozin in patients with diabetes and chronic kidney disease.N Engl J Med 2020;384:129–139. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2030186
21. Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T,Hou FF, et al.; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2020;383:1436–1446.
22. Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR,et al.; The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. N Engl J Med 2023;388:117–127.
23. Filippatos G, Anker SD, Agarwal R, Ruilope LM, Rossing P, Bakris GL, et al.;FIGARO-DKD Investigators. Finerenone reduces risk of incident heart failure in patients with chronic kidney disease and type 2 diabetes: Analyses from the FIGARO-DKD trial. Circulation 2022;145:437–447. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.121.057983
24. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, et al.;FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular events with finerenone in kidney disease and type 2 diabetes. N Engl J Med 2021;385:2252–2263.
25. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, Deanfield J, Emerson SS, Esbjerg S, et al.; SELECT Trial Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes. N Engl J Med 2023;389:2221–2232.
26. Seferovi′c PM, Paulus WJ. Clinical diabetic cardiomyopathy: A two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes. Eur Heart J 2015;36:1718–1727.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv134
27. Kosiborod MN, Petrie MC, Borlaug BA, Butler J, Davies MJ, Hovingh GK,et al.; STEP-HFpEF DM Trial Committees and Investigators. Semaglutide in patients with obesity-related heart failure and type 2 diabetes. N Engl J Med2024;390:1394–1407. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2313917
28. Cheng S, Xanthakis V, Sullivan LM, Lieb W, Massaro J, Aragam J, et al. Correlates of echocardiographic indices of cardiac remodeling over the adult life course: Longitudinal observations from the Framingham Heart Study. Circulation 2010;122:570–578. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.110.937821
29. Sera F, Jin Z, Russo C, Lee ES, Schwartz JE, Rundek T, et al. Ambulatory blood pressure control and subclinical left ventricular dysfunction in treated hypertensive subjects. J Am Coll Cardiol 2015;66:1408–1409.
30. Ren J,Wu NN,Wang S, Sowers JR, Zhang Y. Obesity cardiomyopathy: Evidence,mechanisms, and therapeutic implications. Physiol Rev 2021;101:1745–1807.https://doi.org/10.1152/physrev.00030.2020
31. Ernande L, Audureau E, Jellis CL, Bergerot C, Henegar C, Sawaki D, et al.Clinical implications of echocardiographic phenotypes of patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2017;70:1704–1716.
32. Lorenzo-Almorós A, Tu耋n J, Orejas M, Cortés M, Egido J, Lorenzo ó. Diagnostic approaches for diabetic cardiomyopathy. Cardiovasc Diabetol 2017;16:28.https://doi.org/10.1186/s12933-017-0506-x
33. Januzzi JL Jr, Butler J, Del Prato S, Ezekowitz JA, Ibrahim NE, Lam CSP, et al.Rationale and design of the Aldose Reductase Inhibition for Stabilization of Exercise Capacity in Heart Failure Trial (ARISE-HF) in patients with high-risk diabetic cardiomyopathy. Am Heart J 2023;256:25–36. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2022.11.003
34. Rubler S, Dlugash J, Yuceoglu YZ, Kumral T, Branwood AW, Grishman A. New type of cardiomyopathy associated with diabetic glomerulosclerosis. Am J Cardiol 1972;30:595–602. https://doi.org/10.1016/0002-9149(72)90595-4
