导语：本文深入探讨了N4-乙酰胞苷（ac4C）mRNA修饰在肝癌发展中的作用，揭示了ac4C在调控肝癌恶性进程中的关键机制，为肝癌治疗领域带来了新的希望和方向。
研究背景
肝癌，作为全球癌症死亡的主要原因之一，其治疗与研究一直是医学领域的热点问题。尽管近年来在肝癌治疗上取得了一些进展，但晚期肝癌患者的中位生存时间仍然低于两年，这凸显了目前治疗方法的局限性。此外，目前的治疗策略多聚焦于肿瘤微环境，而非直接作用于肿瘤细胞本身。因此，肝癌领域亟需新的生物标记物和治疗靶点来改善诊断和治疗效果。2024年6月华中科技大学同济医学院附属同济医院陈孝平、张必翔、丁则阳团队与山西白求恩医院贺杰峰等国内研究者合作在Cancer Commun发表了一篇题为“Targeting N4-acetylcytidine Suppresses Hepatocellular Carcinoma Progression by Repressing eEF2-mediated HMGB2 mRNA Translation”的文章，为肝癌治疗提供了新的视角和潜在靶点。
研究方法
本研究是一项多中心、前瞻性的研究，旨在探索N4-乙酰胞苷（ac4C）mRNA修饰在肝癌发展中的作用，并提供一种有前景的治疗策略。研究纳入了123例未经术前治疗的肝癌患者，其中20例患者的组织样本用于检测ac4C水平和及其修饰酶NAT10的表达，103例患者的样本用于免疫组化分析。研究的主要终点为ac4C RNA水平与NAT10表达的关系、NAT10表达与肝癌患者预后之间的关系。此外，研究者通过体外实验和体内HCC小鼠模型来阐明了NAT10在HCC进展中的作用。
研究结果
ac4C RNA水平与NAT10表达的上调及预后的关系
本研究首先观察到肝癌（HCC）组织中N4-乙酰胞苷（ac4C）RNA水平的明显升高。通过点印迹（dot blot）和超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）分析，研究者在20个HCC组织样本中检测到ac4C RNA水平的显著升高。此外，通过定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和Western Blot检测，发现与正常肝组织相比，HCC组织中NAT10的mRNA和蛋白水平均上调。这表明NAT10可能是HCC发展的关键调节因子。进一步的数据分析显示NAT10高表达与HCC患者不良预后相关（图1）。
NAT10对HCC增殖和转移的影响
在体外实验中，沉默NAT10抑制了HCC细胞的增殖、集落形成能力、软琼脂集落形成效率及迁移和侵袭能力。在体内，NAT10的沉默抑制了肿瘤的生长，使肿瘤体积变小、重量减轻，并在肿瘤细胞中诱导了凋亡。
NAT10介导的ac4C修饰对HMGB2 mRNA翻译的促进作用
通过整合acRIP-seq、RNA-seq和Ribo-seq分析，研究者发现NAT10介导的ac4C修饰在HMGB2 mRNA的编码序列（CDS）中增强了与eEF2的结合，从而促进了HMGB2 mRNA的翻译。这一发现揭示了NAT10通过ac4C修饰直接调控HCC中HMGB2表达的分子机制。
Panobinostat作为NAT10-ac4C抑制剂的发现
研究者通过虚拟筛选和分子对接分析，确定了Panobinostat为NAT10-ac4C的强效抑制剂。体外实验表明，Panobinostat降低了HCC细胞中ac4C的水平，并抑制了HMGB2的表达和转录效率。在体内HCC小鼠模型中，Panobinostat同样显示出抗HCC效果，包括抑制肿瘤生长和转移。
总结
相较于其他研究，本研究的独特之处在于揭示了NAT10-ac4C/eEF2-HMGB2这一新的表观转录轴在调节肝癌生长和转移中的关键作用，并且验证了Panobinostat靶向治疗肝癌的潜力。这些发现不仅增进了我们对肝癌分子机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了科学依据。
参考文献
LIU H, XU L, YUE S, et al. Targeting N4-acetylcytidine suppresses hepatocellular carcinoma progression by repressing eEF2-mediated HMGB2 mRNA translation[J/OL]. Cancer Commun (Lond). 2024. [2024-06-19]. DOI: 10.1002/cac2.12595.
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编辑：石头
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