泰达国际心血管病医院 郑 刚

动脉粥样硬化最初被认为是一种温和的增殖过程，现在被认为是多因素脂蛋白介导的炎症驱动途径。随着下肢动脉粥样硬化性疾病发病率的上升，外周动脉疾病（PAD）的医疗负担和临床发病率和死亡率目前正在上升。由于全球医疗费用负担超过210亿美元，2亿患者受到影响，因此准确了解该疾病的病理生理学、表现和诊断至关重要。脂蛋白及其残余物在动脉粥样硬化血管闭塞、斑块形成和进展中的作用早已确立。上篇已经讨论了PAD的流行病学、病理生理学和表现。PAD被反复指出预示心血管和肢体预后不良。该文将讨论预防PAD患者主要心血管不良事件和主要肢体不良事件的主要治疗途径。

6.目前的外周动脉疾病诊断和治疗指南

美国心血管学会/美国心血管协会（AHA/ACC）[52]和欧洲心脏病学会/欧洲血管外科学会（ESC/ESVS）[65]指南均建议将静息ABI作为PAD诊断的一线治疗，并将其作为I类建议，随访成像在病变定位和评估狭窄程度方面发挥作用。虽然欧洲指南没有对筛查发表评论，但AHA/ACC建议对≥65岁、50~64岁有PAD危险因素或家族史、≤50岁有糖尿病和至少一种其他危险因素的人以及任何有既往血管疾病的人进行筛查。运动平板ABI的实用性是两个指南在诊断PAD方面的另一个区别，其中AHA/ACC作为I类建议，必须对有运动性非关节相关腿部症状且静息ABI正常或临界的患者进行运动平板ABI。欧洲指南没有关于运动平板ABIs在PAD诊断中作用的建议。

尽管这两项指南均同意需要多学科血管团队，但AHA/ACC指南似乎更强调这方面的护理，更明确地定义了团队的角色和成员。ACC/AHA和ESC/ESVS指南在PAD的医疗管理方面有许多共识，例如血压控制的重要性，特别是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）分别作为IIA和IIB类治疗建议。他们还都建议对所有PAD患者使用他汀类药物进行IA类治疗，他们同意糖尿病患者需要严格控制血糖。这两项指南均谈到了阿司匹林或氯吡格雷抗血小板单一疗法在有症状患者中的作用。然而，尽管欧洲指南根据CAPRIE试验的结果表明氯吡格雷优于阿司匹林，但美国指南对这两种药物没有偏好。两个指南之间的另一分歧领域是抗血小板治疗在治疗无症状患者中的作用[66]。美国指南指出，抗血小板治疗在减少基于异常（IIA类）和临界（IIB类）ABI的心血管事件方面发挥作用，而欧洲指南建议不对无症状个体使用抗血小板治疗。

另一个争论点是双联抗血小板治疗（DAPT）的作用。欧洲指南规定，DAPT只能在经皮和手术血运重建（I类）后的第一个月考虑，而美国指南将有症状患者的长期DAPT作为IIB建议。如前所述，在美国指南中，沃拉帕沙（vorapaxar）联合抗血小板治疗是IIb的建议；然而，欧洲指南中没有关于沃拉帕沙的此类建议。在症状管理方面，美国指南将西洛他唑（cilostazol）作为有症状患者的I类推荐药物，而欧洲指南不建议使用西洛他唑，因为他们报告说西洛他唑的疗效有限，并且存在不良反应风险。指南发布后，没有发布关于直接口服抗凝剂（DOAC）在COMPASS和Voyager等研究中效用的指南评论。

这两项指南都同意，在疑似急性肢体缺血（ALI）的病例中需要紧急临床评估和治疗。虽然美国的指南根据脉搏的存在与否对患者进行分层，但欧洲指南建议，对症状严重程度的早期评估应指导临床方法。这些指南之间的另一关键区别在于用于血运重建的策略。美国指南更倾向于基于导管的溶栓（I类），而非经皮机械血栓切除术（IIA类）、手术血栓切除术。欧洲指南承认，尽管溶栓治疗在不太严重的急性肺损伤病例中可能更合适，但与开放式干预相比没有明显优势。他们还强调了在血栓清除后用血管内治疗或开放手术治疗罪犯病变的重要性。欧洲和美国指南在关键肢体缺血的管理方面基本相似，其中血运重建是主要治疗方法。两者之间的主要区别在于，欧洲指南采用了WIFI分类，根据伤口、缺血和足部感染对患者进行评分。美国的指导方针对PAD没有这样的分类系统。

7.降脂疗法

7.1脂质在PAD中的作用 PAD是由下肢血管的动脉粥样硬化性阻塞引起，典型的是主髂动脉至足动脉发生缺血[67]。过去，动脉粥样硬化被认为是一种更传统的增殖过程，最初是由氧化应激引起的内皮损伤引发，随后血小板聚集，这反过来又通过血小板衍生生长因子在内皮平滑肌细胞中发出增殖反应。这一过程最终形成动脉粥样硬化，导致部分至完全的血管阻塞。随着最近对免疫细胞和调节因子在动脉粥样硬化中的作用的认识以及基因靶向技术的出现，炎症途径与动脉粥样硬化的发病机制密切相关[68]。血液中的低密度脂蛋白（LDL）颗粒与细胞外基质中的蛋白多糖结合，并被活性氧和酶氧化（oxLDL）。这些活化的脂质分子诱导内皮细胞活化和许多血管细胞粘附分子的表达，进而结合T细胞和单核细胞[69]。

单核细胞随后分化为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬LDL颗粒并形成泡沫状巨噬细胞。进一步的发病机制涉及与这些巨噬细胞相互作用的T辅助细胞和炎症介质的释放。这些炎症介质刺激巨噬细胞活化、蛋白酶和生长因子的产生，最终导致进一步的纤维化和斑块形成[70]。妇女健康研究指出，小颗粒低密度脂蛋白（LDL-P）升高与PAD事件呈正相关。此外，甘油三酯升高和高密度脂蛋白（HDL）水平降低也被视为重要的风险决定因素[71,72]。有了这些数据，降脂疗法是治疗PAD不良肢体和心血管结局的第一道防线。文献反复报道，与CAD患者相比，PAD的降脂治疗，特别是他汀类药物治疗，即使在血管重建后，历史上也较低[73]。

7.2. 他汀类药物 他汀类药物是一种长期的降脂疗法，多年的数据强调了它们的安全性和有效性。他汀类药物的降胆固醇作用是由于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-Co-A）还原酶的竞争性抑制剂，从而中断了胆固醇合成的限速步骤[74]。此外，HMG Co-A抑制的其他直接作用是抑制载脂蛋白B-100的肝脏合成和增加载脂蛋白-B/E受体[74]。此外，他汀类药物已被观察到通过减少高胆固醇血症介导的内皮氧化应激、抑制内皮超氧化物的产生、保持抗氧化酶（如超氧化物歧化酶）的活性，以及最后，磷脂在脂蛋白表面的结合和预防脂蛋白氧化发挥抗氧化作用。他汀类药物也被认为具有这些多效性作用，除了降脂作用外，还能改善细胞功能[75]。

胆固醇治疗试验人员对26项临床试验进行了荟萃分析，涉及至少1000名参与者，干预的主要效果是降低LDL。作者旨在研究LDL降低对MACE的影响。作者发现LDL降低与MACE减少之间存在正相关关系。然而，主要不良肢体事件的PAD相关结局包括跛行恶化、严重肢体缺血、外周血管血运重建或截肢显著降低[76]。

ACC/AHA 2016指南为诊断为PAD患者提供了他汀类药物治疗的IA类建议。然而，该指南没有规定LDL截止值，就像在冠状动脉不良事件患者中一样（<70 mg/dl）[52]。已经进行了多项研究，报告了他汀类药物的降脂作用以及MACE结果的相应改善。其中一些研究将男性作为子集分析。例如，4S研究是阐明他汀类药物在改善已确诊CAD患者死亡率和主要冠状动脉事件方面作用的初步试验之一。虽然这个研究报告了与MACE改善相关的结果，并使用女性亚组分析作为单独的研究队列提供同类数据，该试验不包括男性作为结果指标[77]。HPS研究招募20 536名CAD、其他闭塞性动脉粥样硬化疾病或糖尿病患者，并在五年治疗期内将他们随机分为辛伐他汀组和安慰剂组。该研究报告称，研究组的主要血管事件（冠状动脉死亡、MI、致死性或非致死性卒中或任何血运重建）发生率显著降低（19.2%对25.2%，P<0.001）。对于预先存在PAD、有或没有CAD的患者的其他亚组分析，辛伐他汀显著降低主要血管事件发生率（26.4%对32.7%，P<0.0001）[78]。EUCLID试验的亚组分析还指出，既往使用他汀类药物与较低的截肢风险相关（HR=0.52）[79]。

Westin等[80]对380名接受诊断性血管造影或治疗性血管内介入治疗的CLI患者进行回顾性图表审查，并评估了他汀类药物使用与MACE和MALE之间的关联。作者报告他汀类药物使用者的一年MACE（卒中、MI或死亡）率较低（HR=0.53）。此外，他汀类药物队列中的主要截肢或死亡率显著降低（HR=0.53），他汀类患者在腘动脉造影期间观察到病变通畅率提高。Stavroulakis等[81]利用CRITISCH登记册中登记的患者，设计了另一项针对CLI患者的研究。观察到服用他汀类药物的患者无截肢生存风险（AFS）较低（HR=0.45）；然而，他汀类药物治疗与截肢率降低无关（HR=1.02）。在2020年对19项报告他汀类药物治疗CLI患者结果的研究进行的荟萃分析中，作者报告称截肢率（HR=0.75）和总死亡率（HR=0.62）的相对风险降低25%和38%[82]。

最近研究报告称，脂蛋白（a）[Lp(a)]水平升高与男性发病率较高有关。在最近一项单中心回顾性研究中，对2000~2020年间的16 513名住院患者进行评估。与总体人群相比，Lp（a）水平较高的人群的一年男性结局发生率更高（HR 4.54%对2.44%，P=0.01）。作者还报告说，高和非常高的Lp（a）水平是男性的独立风险因素[83]。

7.3 前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9型（PCSK9）抑制剂 PCSK9是一种结合并降解细胞表面LDL受体的前蛋白转换酶。PCSK9抑制剂是与PCSK9结合并抑制LDL受体降解并增加LDL胆固醇从血流中清除的单克隆抗体[84]。美国食品和药物管理局（FDA）已批准两种PCSK9抑制剂：阿利西尤单抗（alirocumab、Praluent）和依洛尤单抗（evolucumab、Repatha）。

FOURIER试验是一项随机对照试验，涉及27 564名已经接受他汀类药物治疗的动脉粥样硬化疾病患者，他们被随机分配接受依洛尤单抗与安慰剂治疗，中位随访时间为2.2年。在整个研究人群中，13.2%（642名）的患者之前有PAD诊断。该研究的主要终点是心血管死亡、MI、卒中、不稳定型心绞痛住院和冠状动脉血运重建的复合终点。关键的次要终点是心血管死亡、MI和卒中的复合终点。虽然与安慰剂相比，依洛尤单抗持续改善了整个研究人群的主要和次要终点，但对于PAD队列来说，结果更为显著。PAD患者的关键次要终点显示，依洛尤单抗的改善更为显著（HR=0.73，P=0.0040 比HR=0.81，P<0.0001）。作者还报告说，由于PAD患者固有的较高风险特征，该队列在主要复合终点的绝对风险降低率更高（PAD为3.5%，无PAD为1.4%）[85,86]。

ODESSEY OUTCOMES研究是另一项随机对照试验，评估了18 924名近期急性冠状动脉综合征（ACS）患者（试验入组后1~12个月内）的心血管结局。主要终点是CAD、非致死性MI、致死性或非致死性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛导致的死亡。这些患者的中位随访期为2.8年。试验结果显示，与安慰剂组相比，阿利西尤单抗组的主要终点总体上有所改善（HR=0.85，P<0.001）。然而，原始试验中的研究人员没有报告PAD结果或并发症的单独数据[87]。在一项预先指定的试验分析中，研究人员报告称，阿利西尤单抗降低了PAD事件（CLI、肢体血运重建或缺血截肢）的风险（HR=0.69，P=0.004），该试验用于确定阿利西尤单抗对PAD事件的影响以及这些事件与Lp（a）的关联。还观察到，PAD事件的风险与较高的Lp（a）水平呈正相关，并且阿利西尤单抗可以改善这种风险[88]。

7.4 依折麦布 依折麦布（Ezetimibe）通过抑制肠道中的胆固醇吸收起作用。该药物及其次级代谢产物抑制肠道刷状边缘细胞表面的胆固醇转运蛋白[89]。目前，对于仅使用高强度他汀类药物无法达到目标LDL水平的患者，建议将依折麦布作为他汀类药物的附加疗法[90]。IMPROVE-IT试验评估了接受辛伐他汀-依折麦布联合治疗的ACS后患者与安慰剂相比的心血管终点的主要复合物（CV死亡、MI、卒中、导致住院的不稳定型心绞痛、随机化后≥30天的冠状动脉血运重建）。虽然该研究非常乐观，研究组记录的主要终点降低9%（HR=0.91，P=0.007），但该试验在主要复合终点中没有包括任何PAD事件[91]。文献中矛盾地报道了依折麦布会导致外周动脉粥样硬化的进展。West等[92]研究了股浅动脉中的动脉粥样硬化斑块体积，并重新分析了开始服用辛伐他汀或辛伐他汀联合依折麦布的患者的斑块体积。作者报告称，在已经服用辛伐他汀的患者中观察到动脉粥样硬化斑块进展，由于LDL-C≥80 mg/dl，开始服用依折麦布。然而，由于样本量小、功率低以及损耗率高，这项研究存在一些固有缺陷，因此无法推广，因为在研究结束前，23%的患者在开始时就退出了研究，而且缺乏对照组。

7.5. 二十碳五烯酸乙酯（Icosapent Ethyl ，IPE） IPE是二十碳戊酸的纯化酯，最近被证明可以改善缺血结果。这些效应的可能机制被假设为IPE产生的几种多效性效应的次要原因[93]。REDUCE-IT试验将8 179名甘油三酯水平≥135~500 mg/dl的患者随机分为IPE每天4 g组和安慰剂组。这些患者已经服用了稳定剂量的他汀类药物。值得注意的是，该研究中的688名患者之前已确诊为PAD。主要终点是心血管死亡、非致命性MI、非致命卒中、冠状动脉血运重建或不稳定型心绞痛住院的复合终点。研究组报告主要终点降低30%（HR=0.70，P<0.0001）[94]。在评估PAD患者的试验的子集分析中，IPE显著降低了总的主要复合终点，IPE的结果为112.8/1000患者年，而安慰剂的结果为162.3/1000患者年（HR=0.68，P=0.03）[95]。

7.6 贝培多酸 贝培多酸（Bempedoic Acid）是另一种较新的降脂药，已被评估其与他汀类处方协同补充降脂作用的作用。贝培多酸抑制ATP（三磷酸腺苷）柠檬酸裂解酶，从而中断胆固醇合成。这反过来又上调了细胞表面的LDL受体，提高了LDL从血流中的清除率[96]。CLEAR试验评估了贝培多酸类对无法服用指南推荐剂量他汀类药物的患者的降脂作用和心血管益处。主要终点是心血管死亡、非致命性MI、非致命卒中或冠状动脉血运重建的复合终点。研究人员报告称，发现贝培多酸组的主要终点发生率明显较低（11.7%对13.3%， P=0.004）[97]。在这项试验中，13 970名患者中有1 624名之前被诊断为PAD。然而，PAD队列的子集分析尚不可用。此外，PAD事件未被纳入试验的主要终点。

7.7 英利西兰（Inclisiran） 英利西兰是一种双链小干扰RNA（siRNA），可抑制肝脏PCKS9翻译。在ORION试验成功后，欧盟批准了使用英利西兰治疗家族性高脂血症[98]。Ray等[99]设计了另一项随机对照试验，评估了英利西兰降低胆固醇的效果。研究人员招募501名胆固醇水平升高或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险高的患者（ASCVD风险高的患者LDL-C≥70 mg/dl，ASCVD风险低的患者LDL-DC≥100 mg/dl），并且已经接受了稳定剂量的他汀类药物治疗（≥30天），他们被随机分为安慰剂组和英利西兰组，剂量逐渐增加。该研究的主要终点是180天时的LDL-C水平。在180天时，观察到两剂300 mg英利西兰方案的LDL-C降低幅度最高，在180天LDL-C水平<50 mg/dl。此外，在第240天，所有英利西兰剂量研究组的PCSK9和LDL-C水平均保持较低水平。虽然有乐观的数据支持英利西兰降低LDL-C的作用，但关于其在PAD的MACE和MALE修饰中的作用的进一步数据尚不可用[99]。HPS-4/TIMI65 ORION 4试验目前正在进行中，其目的是探索英利西兰对主要不良心血管结局（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死卒中或紧急冠状动脉血运重建）的影响。

小结

戒烟仍是PAD治疗和预防MACE和男性的最大可改变风险因素。降脂药是控制高脂血症的主要药物，它还可以改善心血管和外周肢体的预后。他汀类药物有多年的可靠数据支持其治疗高脂血症和改善心血管结局的有效性和安全性。他汀类药物的疗效也部分归因于其除降脂外的多效性能力。此外，相对较新的PCSK9抑制剂是强效降脂药，已显示出强有力的证据表明其具有强效的LDL-C降低能力。

专家简介

郑刚 教授

现任泰达国际心血管病医院特聘专家，济兴医院副院长

中国高血压联盟理事，中国心力衰竭学会委员，中国老年医学会高血压分会天津工作组副组长，中国医疗保健国际交流促进会高血压分会委员

天津医学会心血管病专业委员会委员，天津医学会老年病专业委员会常委，天津市医师协会高血压专业委员会常委，天津市医师协会老年病专业委员会委员，天津市医师协会心力衰竭专业委员，天津市医师协会心血管内科医师分会双心专业委员会委员，天津市心脏学会理事，天津市心律学会第一届委员会委员，天津市房颤中心联盟常委，天津市医药学专家协会第一届心血管专业委员会委员，天津市药理学会临床心血管药理专业委员会常委，天津市中西医结合学会心血管疾病专业委员会常委

《中华临床医师杂志（电子版）》特邀审稿专家，《中华诊断学电子杂志》《心血管外科杂志（电子版）》审稿专家，《华夏医学》副主编，《中国心血管杂志》常务编委，《中国心血管病研究》杂志第四届编委，《中华老年心脑血管病杂志》《世界临床药物》《医学综述》《中国医药导报》《中国现代医生》编委

本人在专业期刊和心血管网发表文章979篇，其中第一作者790篇，参加著书11部。获天津市2005年度“五一劳动奖章和奖状”和“天津市卫生行业第二届人民满意的好医生”称号

参考文献

52. Gerhard-Herman, M.D.; Gornik, H.L.; Barrett, C.; Barshes, N.R.; Corriere, M.A.; Drachman, D.E.; Fleisher, L.A.; Fowkes, F.G.R.;Hamburg, N.M.; Kinlay, S.; et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients with Lower Extremity PeripheralArtery Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Forceon Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017, 135, e686–e725.

53. Patnode, C.D.; Henderson, J.T.; Thompson, J.H.; Senger, C.A.; Fortmann, S.P.; Whitlock, E.P. Behavioral Counseling andPharmacotherapy Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Women: A Review of Reviews for the U.S.Preventive Services Task Force. Ann. Intern. Med. 2015, 163, 608–621.

54. Rigotti, N.A.; Pipe, A.L.; Benowitz, N.L.; Arteaga, C.; Garza, D.; Tonstad, S. Efficacy and Safety of Varenicline for SmokingCessation in Patients with Cardiovascular Disease. Circulation 2010, 121, 221–229.

55. Tonstad, S. Bupropion SR for smoking cessation in smokers with cardiovascular disease: A multicentre, randomised study. Eur.Heart J. 2003, 24, 946–955.

56. Svanstrom, H.; Pasternak, B.; Hviid, A. Use of varenicline for smoking cessation and risk of serious cardiovascular events:

Nationwide cohort study. BMJ 2012, 345, e7176.

57. Mills, E.J.; Thorlund, K.; Eapen, S.;Wu, P.; Prochaska, J.J. Cardiovascular Events Associated with Smoking Cessation Pharmacotherapies.Circulation 2014, 129, 28–41.

58. Benowitz, N.L.; Gourlay, S.G. Cardiovascular Toxicity of Nicotine: Implications for Nicotine Replacement Therapy 11All editorialdecisions for this article, including selection of referees, were made by a Guest Editor. This policy applies to all articles withauthors from the University of California San Francisco. J. Am. Coll. Cardiol. 1997, 29, 1422–1431.

59. McRobbie, H.; Hajek, P. Nicotine replacement therapy in patients with cardiovascular disease: Guidelines for health professionals.Addiction 2001, 96, 1547–1551.

60. Shah, B.; Newman, J.D.; Woolf, K.; Ganguzza, L.; Guo, Y.; Allen, N.; Zhong, J.; Fisher, E.A.; Slater, J. Anti-Inflammatory Effects ofa Vegan Diet Versus the American Heart Association–Recommended Diet in Coronary Artery Disease Trial. J. Am. Heart Assoc.2018, 7, e011367.

61. Singh, R.B.; Dubnov, G.; A Niaz, M.; Ghosh, S.; Singh, R.; Rastogi, S.S.; Manor, O.; Pella, D.; Berry, E.M. Effect of an Indo-

Mediterranean diet on progression of coronary artery disease in high risk patients (Indo-Mediterranean Diet Heart Study): Arandomised single-blind trial. Lancet 2002, 360, 1455–1461.

62. Michalsen, A.; Lehmann, N.; Pithan, C.; Knoblauch, N.T.M.; Moebus, S.; Kannenberg, F.; Binder, L.; Budde, T.; Dobos, G.J.Mediterranean diet has no effect on markers of inflammation and metabolic risk factors in patients with coronary artery disease.Eur. J. Clin. Nutr. 2005, 60, 478–485.

63. Wan, D.; Li, V.; Banfield, L.; Azab, S.; de Souza, R.J.; Anand, S.S. Diet and Nutrition in Peripheral Artery Disease: A SystematicReview. Can. J. Cardiol. 2022, 38, 672–680.

64. Ruiz-Canela, M.; Estruch, R.; Corella, D.; Salas-Salvadó, J.; Martínez-González, M.A. Association of Mediterranean Diet withPeripheral Artery Disease. JAMA 2014, 311, 415–417.

65. Aboyans, V.; Ricco, J.B.; Bartelink, M.L.E.L. 2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases,in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). Eur Heart J. 2018, 39, 763–816.

66. Kithcart, A.P.; Beckman, J.A. ACC/AHA Versus ESC Guidelines for Diagnosis and Management of Peripheral Artery Disease. J.Am. Coll Cardiol. 2018, 72, 2789–2801.

67. Zemaitis, M.R.; Boll, J.M.; Dreyer, M.A. Peripheral Arterial Disease. [Updated 2023 May 23]. In StatPearls [Internet]; StatPearlsPublishing: Treasure Island, FL, USA, 2023. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430745/ (accessed on24 October 2023).

68. Hansson, G.K.; Libby, P. The immune response in atherosclerosis: A double-edged sword. Nat. Rev. Immunol. 2006, 6, 508–519.

69. Libby, P.; Ridker, P.M.; Hansson, G.K. Inflammation in Atherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2009, 54, 2129–2138.

70. Belur, A.D.; Shah, A.J.; Virani, S.S.; Vorla, M.; Kalra, D.K. Role of Lipid-Lowering Therapy in Peripheral Artery Disease.J. Clin. Med. 2022, 11, 4872.

71. Aday, A.W.; Lawler, P.R.; Cook, N.R.; Ridker, P.M.; Mora, S.; Pradhan, A.D. Lipoprotein Particle Profiles, Standard Lipids, andPeripheral Artery Disease Incidence. Circulation 2018, 138, 2330–2341.

72. Kou, M.; Ding, N.; Ballew, S.H.; Salameh, M.J.; Martin, S.S.; Selvin, E.; Heiss, G.; Ballantyne, C.M.; Matsushita, K.; Hoogeveen, R.C.Conventional and Novel Lipid Measures and Risk of Peripheral Artery Disease. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2021, 41, 1229–1238.

73. Hess, C.N.; Cannon, C.P.; Beckman, J.A.; Goodney, P.P.; Patel, M.R.; Hiatt,W.R.; Mues, K.E.; Orroth, K.K.; Shannon, E.; Bonaca,

M.P. Effectiveness of Blood Lipid Management in Patients with Peripheral Artery Disease. J. Am. Coll. Cardiol. 2021, 77, 3016–3027.

74. Stancu, C.; Sima, A. Statins: Mechanism of action and effects. J. Cell Mol. Med. 2001, 5, 378–387.

75. Oesterle, A.; Laufs, U.; Liao, J.K. Pleiotropic Effects of Statins on the Cardiovascular System. Circ. Res. 2017, 120, 229–243.

76. Treatment Trialists, C. Articles Effi cacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: A meta-analysis of data from170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010, 377, 108–109.

77. Pedersen, T.R.; Kjekshus, J.; Pyörälä, K.; Olsson, A.G.; Cook, T.J.; A Musliner, T.; A Tobert, J.; Haghfelt, T. Effect of Simvastatin onIschemic Signs and Symptoms in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Am. J. Cardiol. 1998, 81, 333–335.

78. Heart Protection Study Collaborative Group. Randomized trial of the effects of cholesterol-lowering with simvastatin onperipheral vascular and other major vascular outcomes in 20,536 people with peripheral arterial disease and other high-riskconditions. J. Vasc. Surg. 2007, 45, 645–654.e1.

79. Long, C.A.; Mulder, H.; Fowkes, F.G.R.; Baumgartner, I.; Berger, J.S.; Katona, B.G.; Mahaffey, K.W.; Norgren, L.; Blomster, J.I.;Rockhold, F.W.; et al. Incidence and Factors Associated with Major Amputation in Patients with Peripheral Artery Disease. Circ.Cardiovasc. Qual. Outcomes 2020, 13, 395–403.

80. Westin, G.G.; Armstrong, E.J.; Bang, H.; Yeo, K.-K.; Anderson, D.; Dawson, D.L.; Pevec, W.C.; Amsterdam, E.A.; Laird, J.R.Association Between Statin Medications and Mortality, Major Adverse Cardiovascular Event, and Amputation-Free Survival inPatients with Critical Limb Ischemia. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 63, 682–690.

81. Stavroulakis, K.; Borowski, M.; Torsello, G.; Bisdas, T.; Adili, F.; Balzer, K.; Billing, A.; Böckler, D.; Brixner, D.; Debus, S.E.; et al.Association between statin therapy and amputation-free survival in patients with critical limb ischemia in the CRITISCH registry.J. Vasc. Surg. 2017, 66, 1534–1542.

82. Kokkinidis, D.G.; Arfaras-Melainis, A.; Giannopoulos, S.; Katsaros, I.; Jawaid, O.; Jonnalagadda, A.K.; A Parikh, S.; A Secemsky, E.;Giri, J.; Kumbhani, D.J.; et al. Statin therapy for reduction of cardiovascular and limb-related events in critical limb ischemia: Asystematic review and meta-analysis. Vasc. Med. 2020, 25, 106–117.

83. Guédon, A.F.; De Freminville, J.-B.; Mirault, T.; Mohamedi, N.; Rance, B.; Fournier, N.; Paul, J.-L.; Messas, E.; Goudot, G.Association of Lipoprotein(a) Levels with Incidence of Major Adverse Limb Events. JAMA Netw. Open 2022, 5, e2245720.

84. Page, M.M.;Watts, G.F. Experimental and clinical pharmacology: PCSK9 inhibitors—Mechanisms of action. Aust. Prescr. 2016,39, 164–167.

85. Bonaca, M.P.; Nault, P.; Giugliano, R.P.; Keech, A.C.; Pineda, A.L.; Kanevsky, E.; Kuder, J.; Murphy, S.A.; Jukema, J.W.;Lewis, B.S.; et al. Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering with Evolocumab and Outcomes in PatientsWith PeripheralArtery Disease. Circulation 2018, 137, 338–350.

86. Huynh, K. PCSK9 inhibition in PAD. Nat. Rev. Cardiol. 2018, 15, 4–5.

87. Schwartz, G.G.; Steg, P.G.; Szarek, M.; Bhatt, D.L.; Bittner, V.A.; Diaz, R.; Edelberg, J.M.; Goodman, S.G.; Hanotin, C.;Harrington, R.A.; et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N. Engl. J. Med. 2018,379, 2097–2107.

88. Schwartz, G.G.; Steg, P.G.; Szarek, M.; Bittner, V.A.; Diaz, R.; Goodman, S.G. Peripheral Artery Disease and Venous ThromboembolicEvents After Acute Coronary Syndrome. Circulation 2020, 141, 1608–1617.

89. Darkes, M.J.M.; Poole, R.M.; Goa, K.L. Ezetimibe. Am. J. Cardiovasc. Drugs 2003, 3, 67–76.

90. Lloyd-Jones, D.M.; Morris, P.B.; Ballantyne, C.M.; Birtcher, K.K.; Covington, A.M.; DePalma, S.M.; Minissian, M.B.; Orringer,C.E.; Smith, S.C.; Waring, A.A.; et al. 2022 ACC Expert Consensus Decision Pathway on the Role of Nonstatin Therapies forLDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk. J. Am. Coll. Cardiol. 2022,80, 1366–1418.

91. Murphy, S.A.; Cannon, C.P.; Blazing,M.A.; Giugliano, R.P.;White, J.A.; Lokhnygina, Y.; Reist, C.; Im, K.; Bohula, E.A.; Isaza, D.; et al.Reduction in Total Cardiovascular Events with Ezetimibe/Simvastatin Post-Acute Coronary Syndrome. J. Am. Coll. Cardiol. 2016,67, 353–361.

92. West, A.M.; Anderson, J.D.; Meyer, C.H.; Epstein, F.H.; Wang, H.; Hagspiel, K.D.; Berr, S.S.; Harthun, N.L.; DiMaria, J.M.;Hunter, J.R.; et al. The effect of ezetimibe on peripheral arterial atherosclerosis depends upon statin use at baseline. Atherosclerosis2011, 218, 156–162.

93. Bhatt, D.L. Mechanisms of action, efficacy, and safety of icosapent ethyl: From bench to bedside. Eur. Heart J. Suppl. 2020, 22(Suppl. J), J1–J2.

94. Bhatt, D.L.; Steg, P.G.;Miller,M.; Brinton, E.A.; Jacobson, T.A.; Ketchum, S.B.; Doyle, R.T.; Juliano, R.A.; Jiao, L.; Granowitz, C.; et al.Effects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events. J. Am. Coll. Cardiol. 2019, 73, 2791–2802.

95. Bhatt, D.L.; Steg, P.G.; Miller, M.; A Brinton, E.; A Jacobson, T.; Tardif, J.-C.; Ketchum, S.; Juliano, R.; Jiao, L.; Copland, C.; et al.Abstract 10627: Benefits of Icosapent Ethyl in Patients with Prior Peripheral Artery Disease: REDUCE-IT PAD. Circulation 2021,144 (Suppl. S1), A10627.

96. Masana Marín, L.; Plana Gil, N. Ácido bempedoico. Mecanismo de acción y propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas.Clín. Investig. Arterioscler. 2021, 33, 53–57.

97. Nissen, S.E.; Lincoff, A.M.; Brennan, D.; Ray, K.K.; Mason, D.; Kastelein, J.J.; Thompson, P.D.; Libby, P.; Cho, L.; Plutzky, J.; et al.Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N. Engl. J. Med. 2023, 388, 1353–1364.

98. Wright, R.S.; Ray, K.K.; Raal, F.J.; Kallend, D.G.; Jaros, M.; Koenig, W.; Leiter, L.A.; Landmesser, U.; Schwartz, G.G.;Friedman, A.; et al. Pooled Patient-Level Analysis of Inclisiran Trials in Patients with Familial Hypercholesterolemia orAtherosclerosis. J. Am. Coll. Cardiol. 2021, 77, 1182–1193.

99. Ray, K.K.; Landmesser, U.; Leiter, L.A.; Kallend, D.; Dufour, R.; Karakas, M.; Hall, T.; Troquay, R.P.; Turner, T.; Visseren, F.L.; et al.Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 1430–1440.