脑卒中的二级预防是针对已发生脑卒中的患者预防其再发，危险因素的控制仍是重要环节不可忽视。同时，还需要根据脑卒中的病因及发病机制进行危险分层，采取不同的二级预防治疗策略，只有科学地判断患者的危险程度，才能采取正确有效的防治措施及合适的治疗强度。抗栓、调脂及降压治疗构成了脑卒中二级预防的三大基石。 抗血小板治疗 抗血小板单药治疗 证据充分自阿司匹林在20世纪中叶被尝试用于治疗缺血性卒中以来，大量的循证医学证据有力地证实了抗血小板治疗对缺血性卒中二级预防的有效性。2002年抗栓试验协作组(ATC)发表的对195个比较用与不用抗血小板药物治疗效果的随机对照试验(主要是阿司匹林)的系统评价显示，既往有缺血性脑卒中或TIA的患者每1000例接受29个月的抗血小板治疗避免了36例不良事件的发生(其中25例是非致死性脑卒中),减少15例非致死性血管事件发生及15例患者死亡，远远高于每1000例患者1~2例颅外出血事件的发生，而且绝大多数是非致命的，获益明显。 既往有缺血性脑卒中或TIA的患者接受29个月的抗血小板治疗后，颅内出血绝对危险度的增加小于1/1000,抗血小板治疗使颅外出血增加了约1倍，主要是胃肠道出血。阿司匹林是研究最为广泛的抗血小板药物，在近10000例既往有缺血性脑卒中或TIA的患者(11个随机对照试验)中，阿司匹林使严重血管事件的复发风险下降了17%。氯吡格雷预防卒中的效果在CAPRIE研究中也被证实与阿司匹林一样有效，亚组分析显示对于具有更高复发风险患者(既往脑卒中、外周血管疾病、症状性冠状动脉疾病或糖尿病),氯吡格雷可能优势更大。 双联抗血小板治疗—曙光初现 双联抗血小板预防脑卒中被寄予很大希望，但过强的抗血小板治疗不可避免会带来出血风险的增加，诸多相关的临床试验在此折戟沉沙，但对双抗治疗的不断探索也带来新的曙光。 阿司匹林联合氯吡格雷 包括MATCH、CHARISMA、FASTER和SPS3等一系列不同剂量组合的双抗治疗研究结果均提示双联抗血小板的复合血管事件较单一抗血小板药物组减少，但获益被出血并发症的增加所掩盖，就在双抗治疗领域一片灰暗之时，2013年氯吡格雷用于伴有急性非致残性脑血管事件高危人群研究(CHANCE研究)发表，研究入选了发病时间在24小时内5170例高危TIA(ABCD2评分≥4)和轻型卒中患者(NIHSS评分≤3),随机分为氯吡格雷(负荷剂量300mg继之75mg/d)+阿司匹林(75mg/d,21天后停用)及阿司匹林(75mg/d)+安慰剂组，服用90天，结果显示：双联治疗组最初90天内任何卒中的相对风险比阿司匹林单药治疗组低32%(HR=0.68;p<0.001),缺血性卒中风险绝对降低3.5%。两组出血性卒中、心肌梗死和心血管死亡发生率相同。 双联治疗组任何出血的风险为2.3%,而阿司匹林单药组为1.6%(p="0.09),显示了阿司匹林及氯吡格雷联合治疗在降低高危TIA及轻型卒中患者卒中复发方面优于阿司匹林单药治疗，且不增加严重出血风险。本研究的成功与其启动双抗的时间更早及双抗维持的时间更短有关。" 2018年纳入4881例高危tia和小卒中患者的point研究在欧美人群中再次证明了chance研究的结果，氯吡格雷联合阿司匹林组90天时缺血性事件发生率为5%,而阿司匹林组为6.5%(hr="0.75,p=0.02),两组90天时大出血事件发生率分别为0.9%和0.4%(HR=2.32,p=0.02)。双抗连用90天在降低卒中复发的同时，也显著增加了大出血的风险。这也印证了CHANCE研究双抗维持21天显得更为合理。" 2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南推荐： ①对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d治疗(I级推荐，A级证据)。急性期后可改为预防剂量(50~300mg/d); ②对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板治疗(Ⅱ级推荐，C级证据);③对于未接受静脉溶栓治疗的轻型卒中患者(NIHSS评分≤3分),在发病24小时内应尽早启动双重抗血小板治疗(阿司匹林和氯吡格雷)并维持21天，有益于降低发病90天内的卒中复发风险，但应密切观察出血风险(I级推荐，A级证据)。 阿司匹林联合双嘧达莫 欧洲卒中预防研究(ESPS-2)入选既往3个月发生过TIA或脑卒中的患者，随机分入缓释双嘧达莫组、阿司匹林组、联合用药组及安慰剂组，结果显示在降低卒中风险方面，前三者均优于安慰剂组，联合用药组优于两者单用。EARLY研究评价了阿司匹林联用双嘧达莫在缺血性卒中或TIA急性期治疗的有效性及安全性，结果同样显示其是安全有效的。 另外ESPRIT研究，比较阿司匹林联用双嘧达莫与单用阿司匹林对6个月内发生过TIA或小卒中(mRS≤3分)患者预后的影响，结果显示联合用药优于单用阿司匹林，但不良反应及停药率较高，而一项包含了5项随机对照研究的荟萃分析显示，阿司匹林与缓释双嘧达莫制剂相对于单用阿司匹林的卒中复发风险更低。但头痛这一不良反应影响了服药的依从性。2014年中国脑卒中二级预防指南推荐阿司匹林和缓释双嘧达莫联用可作为阿司匹林或氯吡格雷的替代药物治疗。 抗凝治疗——风险与获益的博弈 预防非心源性缺血性卒中/TIA——风险大于获益 2002年发表的系统评价收集了5个高质量随机对照试验(包含4076例既往6个月内有TIA或小卒中的患者),比较进行长期(大于6个月)的口服抗凝剂治疗与抗血小板(阿司匹林)缺血性卒中二级预防的效果及安全性，并进行亚组分析以比较低强度(INR1.4~2.8)、中等强度(INR2.1~3.6)和高强度(INR3.0~4.5)治疗的效果及安全性。结果显示：对卒中二级预防，还没有充分的证据显示中等强度的口服抗凝治疗预防卒中复发，高强度的抗凝治疗不建议使用，出血风险增加，低强度的抗凝治疗效果不及阿司匹林，同样2007年发表的欧洲-澳洲缺血性卒中试验(ESPRIT)显示华法林在非房颤导致的卒中患者的二级预防并不优于阿司匹林。 心源性缺血性卒中/TIA的抗凝治疗——获益大于风险 一份涉及29项临床试验、28044例缺血性卒中伴心房颤动的患者的荟萃分析提示，抗凝和抗血小板治疗分别使卒中的发生率下降了64%和22%,抗凝治疗的疗效优于抗血小板治疗并且抗凝治疗引发的主要出血事件的绝对增高值明显低于卒中发生的绝对降低值。2005年发表的ACTIVE—W的研究和2009年公布的ACTIVE二期研究(ACTIVE—A)的结果显示，华法林优于双联抗血小板治疗，对于不能或不愿接受口服抗凝药华法林的心房颤动患者，氯吡格雷联合阿司匹林治疗相比单用阿司匹林治疗组，显著减少主要血管事件，但大出血发生率和颅内出血发生率升高，而致命性出血和出血性脑卒中则没有显著升高。 中国卒中学会脑血管病临床管理指南推荐： ①伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗预防卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机(Ⅱa类推荐，B级证据); ②伴有心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗(I类推荐，A级证据),也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(Ⅱa类推荐，B级证据)。 降压治疗 高血压是脑卒中或TIA的主要危险因素，无论收缩压还是舒张压升高均与脑卒中或TIA发生密切相关，培哚普利预防卒中再发研究(PROCRESS)奠定了降压治疗在脑卒中二级预防中的地位，尽管如此，在二级预防降压治疗领域仍存在诸多悬而未决的问题。 降压目标：个体化选择 卒中二级预防降压治疗拥有强有力的证据支持，但降压目标值则无统一意见。PROGRESS研究的事后分析显示，血压降低程度和卒中复发直线相关，尤其是出血性卒中，血压在115/75mmHg水平的人群随访卒中复发风险最低，似乎没有发现明显的下限，但是既往有研究指出卒中血压水平与卒中复发风险存在“J”型关系，血压过低可能使心脑血管事件风险增高，在考虑降压治疗目标值的过程中，需要强调降压目标个体化。 2003年Rothwell等在对8328例症状性颈动脉狭窄患者的高血压水平与卒中风险的分析中发现，双侧颈动脉狭窄≥70%者，收缩压低于140mmHg者，其卒中风险增加52%,而>160mmHg者卒中风险减少50%,这提示临床针对双侧颈内动脉重度狭窄的患者降压需谨慎。 而这是否适用于颅内动脉狭窄患者呢?WASID研究针对症状性颅内动脉狭窄患者降压进行的事后分析显示卒中再发风险在收缩压≥160mmHg、140~149mmHg、120~139mmHg、≤119mmHg四组中依次降低，收缩压≥160mmHg组明显高于其他三组，提示症状性颅内动脉狭窄患者并非降压禁忌，在支架和积极药物管理预防颅内动脉狭窄患者卒中复发(stenting versus aggressive medical management forpreventing recurrent stroke in intracranial stenosis,SAM MPRIS)研究中，均给予了积极的降压治疗(SBP<140mmhg),结果显示强化内科治疗组与wasid研究人群相比临床预后更好，但对由于颅内外动脉狭窄造成的低血流动力学原因导致的急性缺血性卒中或tia,早期降压可能会加重脑灌注不足并引发脑卒中加重或再发，需谨慎。 皮质下小卒中的二级预防(the secondary preventionof small subcortical strokes trail,sps3)研究显示，虽然强化降压(收缩压<130mmhg)与标准降压(130~140mmhg)在减少卒中事件的发生上 无统计学意义，但是能显著减少出血性卒中的发生。 降压药物选择：最佳药物不明确 2009年的一项包括147项临床研究涉及上千万患者的荟萃分析证实，五大类降压药的有效性。与其他降压药对比，钙拮抗剂是唯一一个预防卒中明确优于其他种类的降压药。PATS与PROGRESS研究证明了利尿剂以及利尿剂联合ACEI二级预防作用。唯一一项卒中二级预防头对头的MOSES研究发现依普沙坦优于短效尼群地平。而PROFESS研究未能显示ARB优于安慰剂，ARB类药物在卒中二级预防中的地位尚不明确。因此2011年美国缺血性卒中/TIA二级预防指南对利尿剂联合ACEI给予明确推荐，同时也指出最好降压药物由于证据不足尚不明确，具体用药应更个体化。 血压变异性：精细管理 血压变异性和卒中风险之间的关系是近年来的研究热点。心脑血管事件的发生风险不仅取决于血压值的大小，还取决于血压是否稳定。2010年ASCOT-BPLA研究回顾分析对长时血压变异性与靶器官的关系进行深入研究，收缩压变异性越大，卒中风险越高，2010年《柳叶刀》的4篇研究结果显示，血压平均值不能完全解释降压治疗带来的获益，血压的不稳定性和变异性与脑血管事件密切相关，长程血压变异性是强的卒中和冠心病的预测因子，短程血压变异也能预测心脑血管事件风险，但其效果远不如长程血压变异。 中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作患者血压与卒中结局的临床队列研究(blood pressure and clinicaloutcome in TIA or ischemic stroke,BOSS)亦证实基于家庭血压监测的长时血压变异性较基于动态血压监测的短时血压变异性，对卒中复发有更大的预测价值。血压变异性的发现为降压药物的效果差异提供了一定解释，与阿替洛尔比较，长效钙拮抗剂氨氯地平显著降低血压变异性，而且被认为是氨氯地平预防卒中和冠心病明显优于阿替洛尔的原因。ACCOMPLISH研究显示，基于氨氯地平的联合治疗拥有更优的效果，这也给临床选择长效钙拮抗剂作为卒中预防的有效佐证。 中国脑血管病二级预防指南2014推荐： ①既往未接受降压治疗的缺血性卒中或TIA患者，发病数天后如果收缩压≥140mmHg或舒张压≥90mmHg,应启动降压治疗(I类推荐，A级证据);对于血压<140 90mmhg的患者，其降压获益并不明确(ⅱ类推荐，b级证据)。 ②既往有高血压病史且长期降压药物治疗的缺血性卒中或tia患者，如果没有绝对禁忌，发病后数天应重新启动降压治疗(i类推荐，a级证据)。③由于颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率70%~99%)导致的卒中或tia患者，推荐收缩压降至140mmhg以下，舒张压降至90mmhg以下(ⅱ类推荐，b级证据)。由于低血流动力学原因导致的卒中或tia患者，应权衡降压速度与幅度对患者耐受性及血液动力学影响(iv类推荐，d级证据)。④降压药物种类和剂量的选择以及降压目标值应个体化，应全面考虑药物、卒中特点和患者三方面因素(ⅱ类推荐，b级证据)。 降脂治疗 获益途径：回归降胆固醇理论 致动脉粥样硬化性胆固醇[包括低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol,non-HDL-C)]是动脉硬化发生发展的重要因素，其中LDL-C发挥最为核心的作用。 2006年发表的强化降低胆固醇预防脑卒中(SPARCL)研究选取了4732名既往6个月内患脑卒中或TIA并且无冠心病史的患者，随机分为阿托伐他汀80mg强化降脂治疗组及安慰剂对照组，随访5年，强化降脂组及安慰剂组卒中再发率分别为11.2%和13.1%,卒中的相对风险降低16%,卒中/TIA的相对风险降低23%,致死性卒中的相对风险降低43%,冠状动脉粥样硬化性心脏病事件的相对风险降低42%。 亚组分析也表明，不同病因亚型、年龄、性别、基线胆固醇水平或是否存在颈动脉狭窄及糖尿病的患者，长期的他汀治疗均可获益。该研究奠定了他汀类药物在缺血性卒中防治中的基石地位。随着2013年动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotie cardiovascular disease,ASCVD),包括动脉粥样硬化相关的缺血性卒中/TIA、急性冠状动脉综合征、心肌梗死病史、稳定或不稳定心绞痛、冠状动脉或其他动脉血运重建或动脉粥样硬化性外周动脉疾病)的提出，他汀也成为了ASCVD二级预防的基础治疗方案之一。 由于降胆固醇获益的临床证据主要来自他汀的相关临床试验，而早期应用贝特、烟酸等传统降脂药未见到明显全因死亡率的下降，加上基础研究也显示了他汀所具有一系列降胆固醇之外的“多效性”,学术界盛行临床获益主要是他汀本身所具有的独特作用，并由此引发了“他汀是硬道理”还是“降胆固醇是硬道理”之争，然而随着后续SHARP研究、IMPROVE-IT研究、FOURIER研究与ODYSSEY OUTCOMES研究等一系列非他汀类药物联合他汀治疗的临床试验获得阳性结果，使得降胆固醇理论获得更多证据。 IMPROVE-IT研究对发病10天内的急性冠状动脉综合征患者，在辛伐他汀的基础上联合依折麦布，两组LDL-C分别降至54mg/dL和69mg/dL,随访9年(中位数6年),联合治疗组主要复合终点(包括心血管死亡、心肌梗死、因不稳定型心绞痛住院、血运重建或卒中)比单用辛伐他汀组相对危险减少6.4%(p=0.016),卒中减少20%,显著减少心血管病死亡，两组间不良事件发生率无差异。 FOURIER研究结果，对有明确心脑血管疾病的患者，在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂使LDL-C降低至30mg/dl(降幅达59%)可减少15%的心血管事件主要终点风险；ODYSSEY研究发现，在经最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C水平仍较高的患者中，PCSK9抑制剂进一步降低LDL-C水平也能减少15%的主要心血管事件发生率。 这些研究证实，在他汀治疗基础上应用PCSK9抑制剂强效降脂可以进一步降低主要心血管复合终点事件发生率。上述研究显示，在目前降脂药物的降脂范围内，更低的LDL-C水平获得更好的预防ASCVD的临床获益。他汀一枝独秀的历史开始受到挑战，尤其在高强度他汀使用仍不能实现血脂达标或者他汀不耐受时，联合非他汀药物治疗成为重要的选择。 降脂目标：较低较好但并非越低越好? SPARCL研究LDL-C亚组分析发现，只有其降幅>50%时，才显示出具有统计学差异的卒中再发风险的下降(RR0.69,95%C10.55~0.87,p=0.002)。同样只有LDL-C降至70mgdL以下时，卒中再发风险可见显著下降28%(p=0.0018),且不增加出血性卒中的风险。目前即将结束的“Treat Stroke to Target(TST)”RCT研究评估使用他汀类药物治疗滴定至研究目标值的治疗获益，该研究将为缺血性卒中/TIA二级预防中的LDL-C治疗靶目标提供直接的证据。 2010年一项荟萃分析显示，强化他汀治疗使LDL-C每多降低1mmol/L,缺血性卒中风险可降低31%,总的卒中风险降低26%。2015胆固醇治疗研究者协作组(CTT)荟萃分析发现，LDL-C每降低1.0mmol/L可显著减少心血管死亡率12%和全因死亡率9%;LDL-C每降低1.0mmol/L,各主要心血管事件的年发生率显著降低(主要冠脉事件下降24%、冠脉血运重建事件下降24%、卒中风险下降15%);可见，LDL-C降幅决定了临床获益的程度。如果继续降低LDL-C水平可否继续保持与心脑血管获益的线性关系，还是像血压和血糖一样存在“J”型曲线是降脂领域中的关注焦点。 IMPROVE-IT研究中LDL-C达到54mg/dl仍然可以在ASCVD的二级预防上获益，同时，并未因进一步降低LDL-C出现不良反应的增加。FOURIER研究中，他汀联合PCSK-9抑制剂使患者LDL-C由92mg/dL降至30mg/dL,其主要复合终点事件发生率进一步降低15%,关键二级终点事件(心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中)进一步降低20%。 研究再次证实，将LDL-C降至很低的水平(30mg/dL)不仅有效，而且是安全的。FOURER极低LDL-C亚组分析根据用药第4周时达到的LDL-C水平进行分层，更低的LDL-C水平可进一步降低心脑血管事件。在另一项研究中系统性回顾了现有关于他汀或非他汀类药物的研究结果，结论发现，无论患者基线胆固醇水平如何，LDL-C每降低1mmol/L,主要不良心血管事件风险均可降低23%。降胆固醇治疗获益的程度主要取决于胆固醇降幅，与所用药物无关。LDL-C的理想水平应实现最大程度降低ASCVD风险，但过低的血脂水平是否有可能损害人体正常功能或者引发其他疾病尚不完全明确，还需要大样本有针对性的数据进一步明确其安全性。 他汀急性期应用——尚待证据 随着他汀药物在二级预防地位的确立，他汀的应用时机逐渐受到关注，研究提示，卒中二级预防越早使用他汀，越能改善卒中预后，推荐尽快启动他汀治疗。随着二级预防时机的提前，有关他汀是否存在急性期治疗作用引起人们的兴趣，多项卒中急性期他汀治疗研究得出结论，卒中后入院的患者越早使用他汀，越能显著改善卒中后存活，而住院期间停服他汀，即使是短时间停服，也能增加死亡风险。 然而2017年发表的一项日本的RCT研究ASSORT研究，对比了入院后24小时内启动他汀，之后维持12周，以及入院后延迟7天启动他汀治疗，维持11周，两种不同治疗策略对卒中患者90天临床预后(mRS)的影响，最终两组之间未显示明显的统计学差异，但该研究中纳入的患者普遍偏轻(NIHSS评分中位数3),且他汀剂量非强化剂量他汀，样本量也偏小，这些因素可能影响最终的结局，有待设计更为合理的RCT研究进一步证实。 中国卒中学会脑血管病临床管理指南推荐(节选): ①在服用他汀类药物期间发生缺血性卒中的患者，在卒中急性期继续服用他汀类药物是合理的(Ⅱa类推荐，B级证据); ②对于符合接受他汀类药物治疗条件的患者，在医院内启动他汀类药物治疗是合理的(Ⅱa类推荐，C级证据); ③建议将LDL-C<1.8mmol l(70mg dl)作为降低胆固醇治疗的参考目标值(ⅱa类推荐，c级证据); ④高强度的他汀类药物治疗应在女性和≤75岁的男性ASCVD患者中作为一线治疗起始或继续进行，除非存在禁忌证(I类推荐，A级证据); ⑤在已使用优化他汀降脂治疗、考虑为动脉粥样硬化性缺血性卒中的患者中，测量血液胆固醇水平可能有助于识别能够通过使用PCSK9抑制剂治疗而降低随后的心血管源性死亡、心肌梗死或卒中风险的门诊患者(Ⅱb类推荐，B级证据); ⑥在使用他汀类药物降脂效果不佳或难以耐受患者，可考虑在检测转氨酶和定期体检的基础上联合依折麦布降脂治疗(Ⅱb类推荐，B级证据); ⑦缺血性卒中和其他ASCVD患者应通过生活方式改进、饮食建议和药物治疗等得到相应管理(I类推荐，A级证据); ⑧在有临床ASCVD的个体中，原本拟应用高强度的他汀类药物治疗，但存在禁忌证，或当其倾向于发生他汀类药物的不良反应时，中等强度的他汀类药物治疗在可耐受的情况下应该作为第二种选择(I类推荐，A级证据); ⑨在>75岁的临床ASCVD者中，在启动中度或高强度的他汀类药物时，应评估降低ASCVD风险的益处、不良反应、药物与药物的相互作用、患者意愿。在可耐受的患者中继续使用他汀类药物是合理的(Ⅱb类推荐，C级证据)。 来源：神经内科及重症医学文献学习