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40天CR,PFS超25个月!BRAF V600E突变肺癌一线优选达拉非尼+曲美替尼助力患者更大获益

*仅供医学专业人士阅读参考BRAF V600E突变晚期NSCLC临床实践分享。BRAF V600突变作为非小细胞肺癌(N
*仅供医学专业人士阅读参考

BRAF V600E突变晚期NSCLC临床实践分享。

BRAF V600突变作为非小细胞肺癌(NSCLC)的少见靶点,往往与不良生存预后相关。2022年3年,随着达拉非尼+曲美替尼双靶治疗方案在国内获批肺癌适应症,BRAF V600突变NSCLC患者终于迎来了长期生存的曙光。本期“少靶实战荟”将分享一例BRAF V600E突变晚期NSCLC患者的诊疗经过。

该病例为肺癌术后复发患者,基因检测明确BRAF V600E突变后,签署知情同意参加临床试验,接受达拉非尼+曲美替尼治疗。服药1周后,患者自觉气促症状明显好转;服药40天后,疗效评价达到完全缓解(CR)。之后患者病情维持稳定,截至最后一次随访时,已获得了超过25个月的无进展生存期(PFS)。该病例由浙江大学医学院附属第一医院呼吸与危重症医学科提供并由沈茜主任整理,同时邀请浙江大学医学院附属第一医院周建英教授进行点评。

病例简介

一、基本情况

基本信息:女性,46岁。

首次诊断日期:2019年10月8日,在上海市第一人民医院行左上肺叶切除术+淋巴结清扫术;左上肺叶病理结果显示:肺腺癌。

术后辅助化疗:术后分别于2019年11月25日、2019年12月25日、2020年1月22日、2020年2月28日行培美曲塞0.77g+卡铂500mg治疗。

术后复发:2020年9月2日因气促症状加重复查CT,外院胸部CT报告示肺癌术后复发。

基因检测:2020年9月11日基因检测报告示BRAF V600E突变。

图1. 2020年9月25日胸部CT检查结果

二、诊疗经过

外院行支气管镜检查肺泡灌洗液隐球菌荚膜抗原基因检测(+),血隐球菌荚膜抗原(+)。

口服氟康唑治疗1周后,患者自觉气促的症状无明显好转。

一线治疗:2020年9月30日,患者自愿入组参加“一项评价达拉非尼与曲美替尼联合治疗在中国BRAF V600突变阳性转移性NSCLC中的安全性和有效性的开放/单臂研究”。完善筛选期检查后,2020年10月7日患者开始口服达拉非尼与曲美替尼联合治疗。

症状改善:服药1周后,患者自觉气促症状明显好转。

疗效评估:2020年11月17日复查CT,疗效评估为CR。2020年11月19日血隐球菌荚膜抗原(-)。

PFS:>25个月。

图2. 患者达拉非尼+曲美替尼治疗前后CT检查结果

专家点评

周建英教授:BRAF V600E突变NSCLC一线优选达拉非尼+曲美替尼,助力患者更深缓解、更长生存

在NSCLC中,BRAF突变多发生在腺癌、较年老人群,东西方人群的发生率相似。此外,BRAF突变NSCLC患者易发生骨转移、肺转移、胸膜转移、脑转移等远处转移[1-3]。

精准检测是精准治疗的前提,目前国内外指南一致推荐所有晚期或转移性NSCLC患者均应进行BRAF分子检测[4-8]。BRAF检测的主要方法包括二代测序(NGS)、实时实时聚合酶链反应(RT-PCR)和Sanger测序[4]。在临床实践中,在条件允许时,应优选NGS,以全面了解患者的基因突变状态。

BRAF突变肺癌预后较差,且以化疗为主的治疗疗效不佳。达拉非尼+曲美替尼分别作用于BRAF和MEK,双靶联合能够从上下游全面阻断MAPK通路,从而达到更好的抗肿瘤效果[9,10]。

达拉非尼+曲美替尼在起效时间、缓解深度、疗效数据、安全性等多方面均展现出显著优势。BRF113928研究显示,达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600的客观缓解率(ORR)达63.9%,中位缓解持续时间(DoR)达15.2个月,中位PFS达14.6个月,中位总生存期(OS)达24.6个月,超1/5患者实现五年长生存;且两者联合使用的安全性可控,较单靶治疗发生皮肤不良反应率更低[11,12]。此外,中国注册研究显示,达拉非尼+曲美替尼全线治疗的ORR高达75%,疾病控制率(DCR)达到95%[13]。

达拉非尼+曲美替尼一线治疗的显著获益也在真实世界中得到验证。2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上发布的一项真实世界研究显示,一线双靶治疗的ORR为82.9%,中位PFS为18.2个月,中位OS 24.1个月,优于二线接受双靶治疗的患者[14]。此外,真实世界研究还发现,一线双靶治疗的疗效优于化疗、免疫单药及免疫联合化疗。一线双靶治疗的真实世界OS长达29.3个月,相比化疗(9.7个月)、免疫单药(10.9个月)及免疫联合化疗(17.7个月)均有延长[15]。

上述病例为肺腺癌术后复发患者,在基因检测明确BRAF V600E突变后,接受达拉非尼+曲美替尼一线治疗。在服药短短1周后,患者便自觉气促症状明显好转。而且,在服药40天后复查CT发现,肿瘤病灶消失,疗效评价达到CR。截至2022年11月10日最后一次随访时,该患者的已获得了超过25个月的PFS。该病例的治疗过程再次验证了达拉非尼+曲美替尼一线治疗的疗效优势。期待随着后续随访的跟进,让我们共同见证这例患者的长生存获益。

需要指出的是,靶向治疗通常会遇到耐药问题。BRAF/MEK抑制剂耐药机制主要由PI3K-AKT-mTOR和RAS-RAF-MEK通路介导。BRAF V600突变晚期NSCLC在双靶治疗耐药后,寡进展可考虑继续双靶治疗联合局部治疗[4-6];另外,化疗诱导后双靶再挑战为可选方案之一[16-18]。未来期待随着更多研究的开展,为双靶治疗进展后的患者提供更多治疗选择,从而优化全程管理,实现更长生存。

专家简介周建英 教授

浙江大学博士生导师,二级教授

浙江大学附属一院呼吸与危重症医学科名誉主任

中华医学会呼吸病分会全国常委

中国医师协会呼吸医师分会常委

中华医学会呼吸病分会胸膜学组(筹)副组长

中国医促会胸部肿瘤分会副主委

浙江省医师协会呼吸医师分会会长

浙江省医学会呼吸病分会前任主任委员

病例提供专家简介沈茜 主任医师

浙江大学医学院附属第一医院

呼吸与危重症医学科主任医师

浙江省医学会营养与代谢分会委员

浙江省呼吸介入学组委员

浙江省呼吸内镜联盟常委

浙江呼吸感染诊治联盟常委

海医会呼吸专委会肺癌学组委员

参考文献:

[1]Barlesi F, et al. Lancet. 2016;387:1415-1426.

[2]Kris MG, Johnson BE, et al. JAMA. 2014;311(19):1998-2006.

[3]Wang R, et al. Oncotarget. 2015 Oct 27 6(33):34300-8.

[4]NCCN NSCLC guideline 2023 V2.

[5]Updated version published 15 September 2020 by the ESMO Guidelines Committee.

[6]CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2022).

[7]非小细胞肺癌分子病理检测临床实践指南(2021版)[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(04):323-332.

[8]中华医学会肺癌临床诊疗指南(2022版).

[9]Sanchez-Torres, et al. Transl Lung Cancer Res. 2013;2:244-25.

[10]Beeram M, et al. J Clin Oncol. 2005;23:6771-6790.

[11]Planchard D, et al. J Thorac Oncol. 2022 Jan;17(1):103-115.

[12]Planchard D. et al, Lancet Oncol 2017; 18: 1307–16.

[13]Fan Yun, et al. EP08.02-052. WCLC 2022.

[14]Aurelie SWALDUZ et al.2022 ASCO, Poster 9082.

[15]Melosky B, et al .2021 ESMO 1260P.

[16]Kashizaki F,et al. Eur J Cancer. 2021 Jan;143:31-32.

[17]Facchinetti F, et al. Eur J Cancer. 2020 Jun;132:211-223.

[18] Reschke R, J Dtsch Dermatol Ges 2019;17:483e6.

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