作者：刘智博 张芳 梁朝阳 陈文慧 王一民 崔晓敬 赵丽 曹彬
第一作者单位：中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科
通信作者：曹彬，中日友好医院呼吸中心呼吸与危重症医学科
引用本文: 刘智博, 张芳, 梁朝阳, 等. 手术与未手术肺毛霉病患者29例临床特征分析[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2024, 47(10): 946-954. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240426-00223.
摘要
目的分析接受手术治疗与未手术的肺毛霉病患者的临床特征。方法单中心回顾性研究。从中日友好医院电子病历系统中检索“肺毛霉病”，纳入 2016年7月—2022年6月的肺毛霉病患者29例，其中男19例，女10例，中位年龄49（47，67）岁。采用Mann-Whitney U检验、χ²检验、Kaplan-Meier曲线和log-rank检验比较组间差异。结果肺毛霉病患者最常见的基础疾病是糖尿病（19例，65.5%），影像学表现以实变（25，86.2%）、结节或肿块（21例，72.4%）最常见，气管镜检查可见支气管狭窄（16例，55.2%）、真菌菌栓阻塞支气管开口（18例，62.1%）、支气管黏膜表面覆盖坏死物（19例，65.5%）等异常表现。所有患者均接受抗真菌药物治疗，13例（44.8%）患者接受手术治疗。患者是否手术由多学科团队（MDT）进行评估，16例未手术患者中有10例为双侧多发病灶、其中4例累及主支气管而无法切除，6例为单个肺叶内局限病灶。接受手术治疗的患者与未手术的患者相比，单侧肺多个病灶者（6/13比1/16， P=0.019）及叶、段支气管受累者（13/13比9/16， P=0.007）更常见。15例患者行宏基因组二代测序（mNGS），其中14例为阳性结果。进行mNGS检查缩短了从发病到诊断的时间（log-rank P=0.014）。接受手术治疗的患者院内病死率较低，但差异无统计学意义（2/13比5/16， P=0.410）。结论mNGS有助于肺毛霉病早期诊断。接受手术治疗患者的特征包括单侧多发病灶和支气管镜检叶、段支气管黏膜病变。毛霉病是一种少见的真菌感染，肺脏是常见的受累部位 ［ 1 , 2 ］ ，肺毛霉病易发生致死性大咯血，预后很差，病死率可高达50% ［ 3 ］ 。在肺毛霉病患者的疾病早期完整切除肺部病灶，可避免患者出现致死性大咯血，从而改善预后 ［ 4 ］ 。但肺毛霉病手术难度大、风险高，关于外科手术治疗肺毛霉病的研究很少，指南中对于手术及围手术期的诸多具体问题并无推荐意见。另一方面，有观点认为具有手术条件时应立即手术、避免延误 ［ 5 ］ ，但随着新的抗真菌药物的出现，临床观察到一些肺毛霉病患者的局限病灶仅经药物治疗即可痊愈而不需要手术 ［ 6 ］ 。但哪些患者可避免手术目前不甚清楚。肺毛霉病的诊断较为困难。若因诊断及治疗延误造成病灶累及范围过大或严重侵袭纵隔结构，患者将丧失手术机会。因此，早期诊断对改善患者预后十分重要。但肺毛霉病缺乏血清学指标，微生物镜检与培养的敏感度不高 ［ 7 , 8 ］ 。组织病理学查见毛霉菌丝是确诊标准，但标本不易获得，且易与曲霉菌混淆。因此，临床中需要敏感性更高、易操作的诊断手段。mNGS是诊断肺毛霉病新的手段，可能有助于提高诊断率，但现有研究多仅是描述性的观察性研究或个案报道，对于mNGS在肺毛霉病早期诊断中的价值缺乏证据 ［ 9 , 10 ］ 。我们回顾性分析了29例肺毛霉病患者的临床特征和基于多学科团队（MDT）制定的治疗策略，比较了接受手术治疗与未手术患者的差异，以期对肺毛霉病患者的治疗选择提供参考。对象与方法
一、对象本研究为单中心、回顾性队列分析。收集 2016 年7月至2022年6月在中日友好医院诊断肺毛霉病的患者的病历资料。依据欧洲癌症治疗研究组织和真菌研究组（EORTC/MSG）、欧洲医学真菌学联合会（ECMM）的诊断标准 ［ 4 ， 11 ］ ，共纳入29例患者，其中男19例，女10例，中位年龄49（47，67）岁。通过电子病历系统收集患者信息，包括临床、影像学及气管镜表现等，由2名呼吸科医师相互核对。比较不同组别（抗真菌药物组比抗真菌药物+手术组、行mNGS检测组比未进行mNGS检测组）的特征。预后指标为院内死亡。本研究经中日友好医院伦理委员会审查通过（批号：2022-KY-052），回顾性分析豁免知情同意。二、相关定义中性粒细胞缺乏指中性粒细胞计数<0.5×10 9/L。感染性休克的诊断依据2016年第三版脓毒症与感染性休克定义国际共识（Sepsis-3） ［ 12 ］ 。活检方式包括支气管黏膜活检、经支气管肺活检、经皮肺活检。肺毛霉病确诊标准：（1）临床表现和影像学检查结果符合肺毛霉病特征；（2）肺组织病理发现毛霉菌丝；和（或）（3）组织标本显微镜镜检、培养、宏基因组新一代测序技术（mNGS）查见毛霉菌。肺毛霉病临床诊断标准包括：（1）临床表现和影像学检查结果符合肺毛霉病特征；（2）在支气管肺泡灌洗液中通过显微镜镜检、培养、mNGS查见毛霉菌。三、临床诊疗流程胸部CT由2名影像科医师与1名呼吸科医师共同判读。胸部增强CT或CT 肺动脉造影（CTPA）用于评估肺血管受累情况。支气管镜检查由有经验的呼吸介入医师操作。显微镜镜检、真菌培养等微生物检测项目由我院临床微生物学与感染病实验室完成。mNGS结果由至少1位有经验的呼吸科医师解读。组织病理学方面，组织切片采用HE染色、PAS染色、GMS染色识别真菌菌丝，由2名病理科医师根据组织形态学诊断为肺毛霉病。治疗策略由多学科团队（MDT）制定，包括呼吸与危重症医学科、胸外科、放射科医师。随访信息来自门诊病历和电话随访。四、统计学处理连续变量和分类变量分别以 M（ Q 1， Q 3）和百分比表示。采用Mann-Whitney U检验、χ²检验或Fisher精确检验比较组间差异。Kaplan-Meier曲线和log-rank检验用于计算进行mNGS检测组与未进行mNGS检测组诊断时间的差异。所 有 统 计 结 果 采 用 双 侧 检 验， P<0.05为差异有统计学意义。结果
一、肺毛霉病临床表现纳入的29例肺毛霉病患者的临床特征见 表1 。29例患者中有28例患有基础疾病，最常见的基础疾病是糖尿病（19例，65.5%），其次是急性白血病和实体器官移植（4例，13.8%）。1例患者既往体健，因吸入污水罹患肺毛霉病。
最常见的症状是咳嗽（27例，93.1%）和咳痰（25例，85.7%），其次是发热（21例，72.4%），16例（55.2%）患者出现咯血，17例（58.6%）患者出现呼吸困难。二、肺毛霉病的诊断1. 胸部CT检查结果：所有29例患者均接受了胸部CT检查，其中10例（34.5%）患者单个肺叶受累，7例（24.1%）患者一侧肺多个肺叶受累，12例（41.4%）患者双肺多个肺叶受累。影像学表现以实变（25例，86.2%）、结节或肿块（21例，72.4%）和空洞（15例，51.7%）最常见。晕征（2例，6.9%）、反晕征（3例，10.3%）和空气新月征（1例，3.4%）不常见。2. 气管镜检查结果：29例患者均接受了支气管镜检查，其中5例（17.2%）可见主支气管受累。常见的镜下表现为支气管狭窄（16，55.2%）、真菌菌栓阻塞支气管开口（18，62.1%）、支气管黏膜表面覆盖坏死物（19，65.5%）。9例（31.0%）患者支气管镜下未见异常。3. 微生物及病理检查结果：29例患者均进行微生物学检查，包括BALF的显微镜镜检和真菌培养。10例（34.5%）患者经显微镜检查发现宽大无分隔的菌丝，仅2例（6.9%）患者培养阳性。共有15例患者进行了mNGS检查，其中14例结果呈阳性。在14例mNGS阳性患者中，9例患者在病理组织中查见菌丝，为确诊病例。共有20例患者通过活检和/或手术获得了组织标本并确诊肺毛霉病，其中18例患者通过组织病理学确诊，2例患者通过KOH压片的直接显微镜检查确诊。在20例确诊病例中，10例患者接受了mNGS检查，9例患者结果呈阳性（ 表2 ）。值得注意的是，在进行mNGS检测和未进行mNGS检测的患者中，从发病到确诊的中位时间分别为40（28，60）d和60（50，90）d，差异有统计学意义（ P=0.046， 表3 ），进行mNGS检测的患者诊断较早（log-rank P=0.014， 图1 ）。
讨论
肺毛霉病的诊断和治疗相对困难，治疗策略是个体化的，是否接受手术治疗需要呼吸科医师与胸外科医师共同制定。通过本项回顾性研究，我们比较接受手术治疗与未手术患者临床特征的差异，总结接受手术治疗的患者的共同点，尝试提供肺毛霉病患者诊断与综合治疗的单中心经验：对结合危险因素、临床和影像学表现高度怀疑肺毛霉病的患者积极进行包括mNGS在内的病原学检测，尽早明确诊断并启动抗真菌治疗；通过胸部影像学与气管镜检查评估病变范围，经由MDT讨论制定是否手术的治疗策略。微生物检测是诊断肺毛霉病的重要依据，延迟诊断和治疗会增加毛霉病的不良预后 ［ 13 ］ 。肺毛霉病的诊断较为困难，一些患者长期被诊断为细菌性肺炎。传统微生物检测在肺毛霉病的诊断中具有局限性。首先，传统病原体检测的敏感性较差 ［ 7 , 8 ］ ；其次，真菌培养耗时较长；最后，有时毛霉菌与曲霉菌的鉴别有时比较困难。mNGS是一种无偏倚检测罕见病原体的微生物检测方式 ［ 14 ］ 。本研究中mNGS的检出率高达14/15，并且显著缩短了从发病到诊断的时间。同时，mNGS可以较为准确地区分毛霉菌与曲霉菌，指导抗真菌药物的选择。既往对于mNGS诊断肺毛霉病的报道多仅限于病例报告，本研究通过mNGS与传统微生物学检测的比较发现，在高度怀疑肺毛菌病且病情危重的患者中，mNGS可能是一种优于传统微生物学的诊断方法，可以作为传统微生物学方法的有力补充 ［ 15 ］ 。在治疗策略方面，已有研究表明与单独抗真菌治疗相比，手术联合抗真菌药物可以改善预后 ［ 16 , 17 ］ ，这可能与降低致死性大咯血的风险有关，本研究也发现，大咯血是肺毛霉病患者死亡最主要的原因，而对于有咯血症状的患者，手术的选择更为积极。指南建议对可切除病变的患者进行手术治疗。这需要评估病变范围以协助制定治疗策略，气管镜检查和影像学是重要的检查手段 ［ 18 ］ 。既往研究发现在支气管镜检查中，真菌菌栓在肺毛霉病患者中更为常见，但在侵袭性肺曲霉病患者中则不常见 ［ 19 ］ 。与曲霉菌相比，毛霉菌更有可能侵犯血管而不是气道，真菌菌栓可能提示黏膜下脓肿和真菌性动脉瘤形成，在气管镜下即表现为支气管内肿物或其他气管开口黏膜的异常表现 ［ 20 ］ ，代表病灶的进展和邻近结构的破坏，咯血风险也更高。本研究也发现，接受手术患者CT更多表现出肺不张，这也是黏膜受累导致支气管阻塞的一种表现。因此，我们认为评估提示有叶或段支气管黏膜受累的患者更需要进行手术，在这部分患者中仅使用药物治疗可能无法控制病灶的进一步进展。但是，“可切除病变”的定义仍不明确。能否进行手术取决于病灶累及范围、外科团队技术、患者意愿等多方面因素，不同中心差异较大，指南中也并未提及如何进行术前评估。在以往的报道中，不宜手术的常见原因包括纵隔结构的广泛侵犯 ［ 21 ］ ，存在严重合并疾病无法耐受手术 ［ 22 ］ 等。本研究发现，手术患者的诊断中位时间为52 d，而未能进行手术者诊断时间更长，这说明诊断的延误可能使一部分患者丧失手术机会。这也说明，当评估患者已经出现支气管、血管等结构受累时，应尽快进行手术，避免病灶持续进展丧失手术机会。我们发现，一旦累及主支气管，手术将变得困难。首先，主支气管受累意味着需要进行单侧全肺切除，部分患者因基础肺功能差无法耐受手术；其次，当病灶距离隆突距离过近时也无法进行手术，因为支气管残端将难以缝合。整体来说，主支气管受累患者的预后均较差。在本研究中，60%（3/5）主支气管受累的患者，包括1例接受手术的患者，在住院期间死亡。病变的分布也是影响手术决策的因素，当肺内存在多个病灶时，指南建议先行抗真菌治疗，待部分病灶吸收、仅剩余单个病灶时再进行切除 ［ 23 ］ 。在我们对16例未接受手术的患者中，大多数患者为双侧多灶性病变。此时手术很难全完清除所有病灶，残留病灶在术中、术后均有导致感染播散的风险，因为倾向于暂不手术。但当仅使用抗真菌药物不能成功缩小任何一侧肺内病变、使用抗真菌药物后病变仍有进展，尤其患者具有致命性大咯血风险时，仍应当评估手术切除主要病灶，双肺多发病灶不应简单视为手术的禁忌 ［ 24 , 25 ］ 。另一方面，既往报道和我们的研究均发现，部分患者对抗真菌药物有良好的反应并可能避免手术 ［ 26 ］ 。本研究发现这些患者的共同特征是单个肺叶受累，支气管黏膜无明显受累或只累及段支气管。这些患者的病变当然也是可切除的，然而由于病灶局限，通过单纯抗真菌药物治疗即可能避免手术、减少创伤。本研究中对于这些患者一年随访的数据发现，他们的长期预后尚可，提示这部分患者可以避免手术。而当在未手术患者中去除这部分病例后，那些因丧失手术机会或暂无手术条件患者的病死率（4/10，40%）比手术患者（2/13，15.4%）高得多。但由于样本量有限，这一结论需要进一步研究来证实。总结来说，虽然原则上肺毛霉病患者首选手术治疗，但实际上相当一部分患者没有进行手术。基于本研究16例未手术患者，根据本中心经验的术前评估与多学科讨论，未采取手术治疗的原因主要包括以下几方面：病灶严重侵犯血管和（或）主支气管导致手术无法切除；患者一般状态或肺功能差无法耐受手术；病灶分布在双肺多个叶段，如暂无致死性大咯血风险，可在抗真菌治疗后再评估手术；病灶范围小、经抗真菌药物治疗即可消除病灶。本研究存在一些局限性。首先，肺毛霉病是一种相对罕见的感染性疾病，样本量小，统计功效有限。其次，作为一项回顾性研究，部分患者失访，随访患者的一些数据也有缺失，因此未能对患者的长期预后进行统计。最后，本研究基于观察性数据，经济因素和患者意愿有时也会影响治疗策略并带来偏倚。本研究通过回顾29例肺毛霉病患者术前评估和治疗策略的选择，通过比较接受手术治疗及未手术患者的临床特征，总结了本中心诊疗流程的经验。肺毛霉病的早期诊断和治疗很重要，mNGS可能缩短诊断时间。是否选择手术治疗需要根据病灶累及范围，术前评估依赖于胸部CT和支气管镜检查，病灶范围过大的患者会失去手术机会，而局限的单发病灶患者可能通过抗真菌治疗而避免手术。