为了更好地推广多学科综合治疗（MDT）模式在乳腺癌治疗中的应用，中国医学论坛报携手天津医科大学肿瘤医院张瑾教授团队共同打造了【“瑾”语良言】专栏。本专栏旨在通过分享高质量的乳腺癌MDT病例，为广大医疗工作者和患者提供宝贵的经验和参考，推动乳腺癌治疗的规范化、个体化和精准化。本篇为您介绍一例HR、HER2表达状态发生改变病例所引发的思考。
病例介绍宁夏医科大学总医院肿瘤医院赵艳姣教授汇报病历如下。
PART.01一般情况患者赵某，女，40岁，首次就诊时间2016年11月10日。
主诉：发现右乳肿物1周。
专科查体：右乳上象限可触及一大小约1.5 cm×1.0 cm肿物，质硬，压痛阴性，形态不规则，边界欠清晰，可活动。左乳未触及明显肿块。双侧腋窝及锁骨上未触及肿大淋巴结。
PART.02入院前辅助检查2016年11月9日乳腺彩超：右乳11~12点腺体边缘见1.6 cm×0.9 cm低回声占位，乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）4b级；右侧腋窝未见异常淋巴结。
乳腺MRI：右乳上象限不规则肿块，大小约2.1 cm×2.2 cm，BI-RADS 5类；右侧腋窝未见异常淋巴结。
右乳腺肿物穿刺细胞学检查：右侧乳腺非特殊型浸润性癌。免疫组织化学（IHC）：雌激素受体（ER，75%，2+），孕激素受体（PR，90%，3+），人表皮生长因子受体2（HER2，2+）、荧光原位杂交（FISH）复阅HER2基因无扩增，Ki-67指数（80%）。
甲状腺、腹部B超及胸部CT未见肿瘤情况。
PART.03入院后诊疗入院诊断：右侧乳腺浸润性癌，cT1N0M0 I期，LuminalB型（HER2阴性）。
手术治疗：2016年11月24日行右乳癌保乳术+前哨淋巴结活检+腋下淋巴结清扫术，术中前哨淋巴结：1/5。
术后病理：右侧乳腺非特殊型浸润性癌，3级，癌灶直径约1.7 cm，切缘阴性，淋巴结：1/19，pT1cN1M0。
免疫组化：ER(+, 80%)，PR(+, 70%)，HER2（0），Ki-67指数（60%）。
化疗：表柔比星+环磷酰胺+紫杉醇（非密集）。
放疗：“右乳腺+右侧胸壁”放疗，X线：43.5/2.9 Gy/15 f，e线：8.7/2.9 Gy/3 f，50 Gy。
内分泌治疗：戈舍瑞林+依西美坦（2017年9月至2018年9月）。
病情第一次进展（2018-9-10）腹部B超：肝脏左内叶见大小1.6 cm×1.5 cm低回声结节，边界清，有弱暗晕。
上腹部MRI：肝左内叶见一长T1长T2信号影，大小约1.5 cm×1.2 cm，增强扫描明显强化，弥散加权成像（DWI）呈高信号。
肝左内叶穿刺病理：转移性癌，符合转移性乳腺癌。
免疫组化：GATA-3（+），HPC（-），ER（-），PR（-），Ki-67（5%+），HER2（2+），FISH复阅HER2基因扩增。
手术：2018年9月20日于外院行B超引导下经皮肝穿刺射频热凝肝转移癌损毁术。
诊断：1.右乳浸润性癌保乳术后IV期（肝脏），Luminal B型(HER2阴性转变为HER2过表达型）；
2.肝转移灶射频热凝损毁术后。
晚期一线治疗：6个周期的多西他赛（110 mg）+曲妥珠单抗（8 mg/kg调整至6 mg/kg）。
维持治疗：靶向治疗：曲妥珠单抗（2018年11月15日-2021年12月11日），帕妥珠单抗（2020年5月17日-2021年12月11日）。
病情进展后检查：2018年12月至2021年12月检查未见肿瘤复发转移客观征象。
2022年6月28日腹部B超：肝脏左叶等回声结节（考虑消融术后改变）。
上腹部MRI增强：肝脏右叶可见新发低回声结节灶；肝脏左叶病变较前无变化，考虑为消融术后改变。
胸部CT、骨扫描、颅脑MRI未见转移。
肝右叶新发转移、临近血管，穿刺困难，肝左叶占位射频消融后无变化。行全身治疗，病情控制后，可考虑局部治疗。
晚期二线治疗：吡咯替尼+卡培他滨（2022年7月18日开始）。
病例总结刘新兰教授总结病历：
患者初治为绝经前Ⅱ期LuminalB型乳腺癌，行保乳及腋窝淋巴结清扫术后，经辅助化疗及内分泌治疗，无病生存（DFS）期22个月，肝脏出现单发转移病灶，经穿刺确诊病理与原发瘤不一致，转移灶免疫组化ER（-），PR（-），Ki-67（5%+），HER2（2+），FISH（+）在外院行微创手术后给予解救化疗及单靶向治疗，后续双靶向及内分泌治疗维持，病情稳定，DFS期45个月。肝内再次出现疾病进展后给予卡培他滨联合吡咯替尼后疾病再次得到有效控制 。
但是此例患者的初始治疗也存在如下的问题。
①患者原发灶及转移灶HR及HER2异质性对预后及治疗有何影响？
②不同分子分型乳腺癌术后内脏寡转移如何局部治疗？
③绝经前HR+乳腺癌术后中复发风险内分泌治疗，选择卵巢功能抑制（OFS）+芳香化酶抑制剂（AI）还是他莫昔芬（TAM）？
专家讨论甘肃省肿瘤医院杨碎胜教授团队
团队成员：宋丽娟教授、白晓蓉教授、魏世鸿教授、王小琦教授、田迎霞教授
病理科宋丽娟：患者原发瘤分型和转移灶分型不一致，明确诊断出转移癌的病理类型，对于指导综合治疗具有十分重要的意义。HER2的评估是乳腺癌患者靶向治疗决策的关键，目前乳腺癌HER2的评估主要采用免疫组化和原位杂交相结合的方法进行检测。乳腺癌中HER2的表达或扩增广泛存在空间异质性和时间异质性，HER2的异质性可能是导致免疫组化与原位杂交、原发灶与复发/转移灶、新辅助治疗前后、穿刺标本与手术切除标本HER2检测结果不一致的重要原因，且与较差的预后和靶向药物反应不良相关。
乳腺外科白晓蓉：患者初治为早期乳腺癌，经初始的核磁彩超判断，疾病单灶，后期前哨阳性，行保乳+腋窝淋巴结清扫，为患者最初的治疗及后续的治疗开展奠定了良好的基础。但患者后续出现肝转移，在明确肝脏转移的前提下还是应考虑全身治疗为主。
放疗科魏世鸿：患者初始保乳治疗后，乳腺癌术后放射治疗对于降低乳腺癌局部区域复发具有重要意义。在乳腺癌术后放疗中，如何选择合适的放疗方案，需要综合考虑肿瘤的原发灶位置、临床分期、病理类型、是否接受新辅助化疗、手术方式和术后病理分期等诸多因素，才能达到最佳的治疗效果，并将发生不良反应的风险降到最低。再次出现肝脏转移后，考虑治疗应以全身治疗及局部肝脏手术控制为主。
影像科王小琦：50%~61%的乳腺癌患者发生肝转移，其中肝脏为唯一转移灶的患者较少，只占约5%~12%。但一旦发生肝转移，患者的预后较差。超声检查是肝脏疾病包括乳腺癌肝转移最简便易行且安全有效的检测手段之一。乳腺癌肝转移超声表现多为低回声结节或肿块，“牛眼样”结构，呈多发性，不同大小的转移灶声像各有特点，转移灶内部回声多分布不均匀，转移灶内及周边血流信号不丰富。MRI具有良好的软组织对比性，在软组织诊断上优于其他任何检查，对肿瘤成像来说是一个很好的选择。
肿瘤内科田迎霞：乳腺癌发生肝转移患者整体预后较差，针对HER2阳性晚期乳腺癌的治疗，CLEOPATRA研究奠定了曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛作为HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的标准方案。研究结果显示，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组患者的中位无进展生存（PFS）期和中位总生存（OS）期显著优于对照组，OS期达到57.1个月，对照组为40.8个月，且8年生存率分别为37%和23%。该研究结果表明，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+多西他赛组合不仅显著延长了患者的生存期，还提高了生存质量。该患者当时的治疗可及前提下，进行了双靶解救治疗的维持治疗，后期也达到了很好的一线治疗的控制。在二线治疗中采用了国内可及且治疗方式相对便捷的口服化疗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的治疗，也是可选的治疗方案。
杨碎胜教授：本例患者为年轻女性，未绝经，首次肝转移病灶经过重新穿刺及病理免疫组化确认HER2阳性，HER2的评估是乳腺癌患者靶向治疗决策的关键，目前乳腺癌HER2的评估主要采用免疫组化和原位杂交相结合的方法进行检测。乳腺癌中HER2的表达或扩增广泛存在空间异质性和时间异质性，HER2的异质性可能是导致免疫组化与原位杂交、原发灶与复发/转移灶、穿刺标本与手术切除标本HER2检测结果不一致的重要原因，且与较差的预后和靶向药物反应不良相关。因此需要加强对HER2异质性的认识；为避免患者失去潜在靶向治疗的机会，必要时对原发灶增加单次HER2检测的蜡块数量。
天津医科大学肿瘤医院张瑾教授团队
团队成员：路红教授、杨壹羚教授、陈忠杰教授、刘晶晶教授
影像科路红：临床常规诊疗过程中，对于已诊断乳腺癌的早期患者（Ⅰ、Ⅱ期患者）应常规以B超检查排除肝脏转移，对于局部晚期乳癌患者或初诊Ⅳ期患者考虑行腹部CT或MRI来进一步诊断是否有肝转移。MRI动态增强是通过注射对比剂后显示解剖轮廓的病理改变所致的血流灌注变化以显示肿瘤的血流动力学特征，不仅有利于小病灶的检出，更能较完美地捕捉到病灶在动脉期门静脉期及静脉期各时相的强化特点和强化演变特点。
DWI不同于常规磁共振，它利用组织间弥散系数不同产生组织对比进行成像，是目前唯一能够观察到活体内部水分子扩散运动的无创性方法，其主要根据表观弥散系数的差异来判断，具有很高的诊断准确率。DWI技术和MRI动态增强扫描对乳腺癌肝脏转移灶的检出率及准确率得到了进一步的提高。超声或CT引导下肝穿刺活检（病理检查）为确诊的金标准。患者后期的动态随访复查过程中也需要结合核磁的检查，进一步发现超声不可辨别的二次进展。
乳腺病理科杨壹羚：乳腺癌作为一种恶性肿瘤疾病，异质性是其非常重要的生物学特性。异质性的先决条件之一，在于克隆进化，虽然大部分肿瘤可能从单一克隆发展而来，但是恶性肿瘤在经历生长过程中的多次分裂增殖后，遗传上还是不稳定的，这就是所谓的“异质性”。不同分子分型的乳腺癌其治疗方法和预后明显不同。转移性乳腺癌也一样具有异质性，约45%的乳腺癌转移患者出现原发灶的免疫组化结果与转移灶的免疫组化结果不一致。因此，乳腺癌患者发生转移后需要先检测转移部位免疫组化，再根据结果选择内分泌治疗、化疗、靶向治疗等。
放疗科陈忠杰：近年来，放疗逐渐成为乳腺癌肝转移的局部治疗方式之一。临床常用选择性内部放疗和立体定向放疗(SBRT)。但是对于该患者的治疗仍应以全身治疗为主，放疗只是局部控制的方式，在患者目前再次新发肝转移全身治疗有效的前提下，暂时不考虑局部放疗。
乳腺外科刘晶晶：该患者初始手术治疗曾行前哨淋巴结活检，提示阳性，结合当时的治疗情境，虽然2015年圣加伦（St. Gallen）共识建议，对于未接受过新辅助治疗的临床T1~2期、临床腋窝淋巴结为阴性、但病理1~2枚前哨淋巴结宏转移且会接受后续进一步辅助全乳放疗及全身系统治疗的保乳患者,可免除腋窝淋巴结清扫，但是中国专家团对此持审慎态度。仅不足半数专家同意将Z0011研究和AMAROS研究结果用于中国临床实践。所以该术后患者仍然实施了后续的腋窝淋巴清扫。后续对该患者的转移病灶进行病理活检，既作为诊断的依据，又在明确分子分型的前提下，应该给患者进行精准解救治疗。手术治疗对局部的控制作用也是不可忽视的。同时该患者术后依然应该继续行全身治疗，改善患者的生存。
张瑾教授：该患者初始为绝经前HR+乳腺癌，根据术后病理情况及患者临床病理特征符合中风险，术后给予了辅助化疗及放疗，在内分泌治疗方面，选择了当时绝经前患者给予的OFS联合AI治疗，在术后辅助内分泌治疗1年时间出现疾病转移，考虑存在原发内分泌耐药。但是单发肝脏转移灶经穿刺后为HER2过表达，和原发瘤表型不一致，存在异质性。对于肝转移灶的局部处理，一般满足以下条件时，肝切除可以取得较好的预后：乳腺癌确诊至发生肝转移时间间隔>2年；肝转移灶数目较少，转移灶最大直径<3 cm；手术为R0切除；围手术期全身治疗后疾病稳定或缓解。但该患者肝转移时间间隔不足两年，且转移后未经一线解救治疗就行肝脏射频消融，应该尽快手术给予全身解救治疗。
一线治疗在HER2+晚期乳腺癌的管理中起着关键作用，因为它直接影响患者的整体预后。选择最强效的一线治疗不仅能最大限度地延长PFS期，还能为后续治疗奠定坚实基础。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗已成为一线治疗的标准方案，该方案在多项临床研究中显示出显著的疗效和安全性。患者在经过多西他赛+曲妥珠单抗解救化疗后，适值帕妥珠上市获批于晚期HER2+乳腺癌治疗，在维持阶段应用双靶向维持，同时考虑患者原发瘤为HR+，曾应用非甾体类AI，故解救内分泌可换用甾体类AI联合OFS，该方案应用确实对患者的疾病控制达到了PFS期45个月的缓解。二线治疗的选择对于那些在一线治疗后病情进展的HER2+乳腺癌患者同样至关重要。二线治疗的目标是在延长生存期的同时，尽可能提高患者的生活质量。对于一线治疗失败的患者，T-DM1已被证明是优选的二线治疗方案。EMILIA研究证实了T-DM1在HER2+晚期乳腺癌二线治疗中的优越性。PHENIX和PHOEBE研究证实了吡咯替尼联合卡培他滨在HER2+晚期乳腺癌中的疗效，也是临床治疗中可选的方案，同时也提示在临床应用中对腹泻加以密切监测。
山东省肿瘤医院王永胜教授团队
团队成员：徐敏教授、宋丽华教授、徐亮教授
放疗科徐敏：患者最初经过保乳手术，术后行标准放疗，使乳腺癌局部得到很好的控制。第一次肝转移为寡转移病灶，放疗是治疗乳腺癌一个重要的局部治疗方式，对于晚期患者，通过全身治疗和局部治疗的结合，才能使患者的生存期获得延长，目前患者仍应以全身治疗为主，如果病情稳定情况下，肝脏病灶若局限可以考虑局部放疗或外科治疗。
肿瘤内科宋丽华：患者首次转移经全身评估为寡转移灶，鉴于当时药物可及性及循证医学证据，单纯肝转移患者，应以全身治疗为主，疾病稳定后再行局部治疗。该患者当时行射频消融后再行全身解救治疗，快速控制病情。维持治疗阶段既结合了当时药物的可及性，也同时联合了原发瘤及转移灶的分型，采取靶向和内分泌同时治疗，也符合晚期疾病的治疗特点。后期患者二次肝脏病情进展，二线治疗可选择与原大分子单抗作用机制不同的抗HER2治疗，PHOEBE研究吡咯替尼联合卡培他滨方案mPFS期为12.5个月，该患者可应用国产吡咯替尼联合卡培他滨。
影像科徐亮：彩超检查是一种常见的肝脏转移乳腺癌的检查方法。当乳腺癌转移到肝脏时，常常出现单发或多发结节的情况，这些结节可呈现低回声、强回声或混合性回声密度。由于肿瘤中心区域可能存在出血坏死，结节内部可能出现高回声，而结节外围多呈现低回声或无回声区域，形成了所谓的“牛眼征”表现。在核磁上乳腺癌转移灶T1WI低信号，T2WI脂肪抑制中高信号，在T2WI，肿瘤呈环靶样征，增强后，乳腺癌转移灶强化方式多样包括动脉期不规则连续强化。这种强化反映了病灶的生长边缘。在肝门静脉期和延时期通常表现为边缘部分强化减退，中央部分进行性强化。大病灶常呈不均匀强化。
王永胜教授：HR及HER2的异质性为病理诊断、规范化生物标志物检测、临床生物学行为预测及临床治疗选择都带来了挑战。为避免因HER2异质性造成假阴性结果，而使患者失去潜在靶向治疗的机会，2018 美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）指南建议：对于具有明显瘤内异质性的标本，推荐选择不同蜡块再次进行HER2检测，并对异质性特别明显的病例在报告中注明染色强度、范围等，以减少对HER2判读的影响。对于存在异质性的粗针穿刺活检标本，如果HER2状态处于不确定或临界值时，推荐临床进行多点取材，扩充样本量，平衡异质性所带来的干扰。鉴于HER2表达存在时间异质性，且HER2低表达的异质性更强、不稳定性更差，加之新型抗体药物偶联物（ADC）的应用，为避免患者失去潜在靶向治疗的机会，需要对复发/转移灶及治疗后残余病灶再次进行HER2检测，尤其是之前HER2 IHC 0的患者。除时间异质性外，肿瘤异质性还包括基因异质性、功能异质性等，并且可能涉及多种驱动基因，有待我们在工作中更多的关注和研究。
张瑾教授总结乳腺癌辅助治疗或晚期多线治疗中，有些患者能够实现肿瘤持续缩小或控制，而有些则在短暂的缓解后进展。应当采用多种方法结合的综合模式治疗乳腺癌。异质性是造成肿瘤对同一种药物不同反应的核心原因之一。肿瘤经历了多步骤和多分子改变，乳腺癌原发灶的肿瘤细胞在人体生长发育或治疗的不同时间段内存在差异，或复发灶和原发灶存在分子分型和生物学行为的差异，从而肿瘤的恶化程度发生改变导致时间异质性的出现。
HER2表达状态在肿瘤演变过程中存在不稳定性。多项临床研究表明乳腺癌转移灶与原发灶存在HER2状态不一致的现象，在不一致的病例中，HER2原发灶阴性而转移灶阳性相比原发灶阳性而转移灶阴性者更为常见，和该病历的情况也是相同的。
正因为乳腺癌异质性的特性，发病年龄、临床特征、肿瘤分子分型、恶性程度及预后等方面各不相同，使得同一肿瘤在不同治疗阶段的效果也不同，这对临床医生提出了很大的挑战。当前，乳腺癌的治疗早已进入了分子分型时代，治疗决策很大程度上依赖于分子分型。而异质性的存在，可能导致对分子分型判断的不准确，进而引起治疗决策的不同。因此，临床医生对乳腺癌的异质性要有充分的认识，个体化治疗不仅仅依靠简单的分子分型机械地用药，而且要考虑肿瘤的动态变化，及时根据临床病理和新型检测来调整治疗方案。了解乳腺癌异质性，可以预测癌细胞对药物的反应、监测肿瘤进展、评估患者预后，为个体化治疗提供参考。
HER2阳性乳腺癌的治疗策略不断优化，尤其是针对晚期患者的治疗选择多样化，显著提高了患者的生存期和生活质量。在为HER2阳性晚期乳腺癌患者制定治疗计划时，如何平衡治疗效果与患者的生活质量是一个关键问题。虽然曲帕双靶及小分子TKIs效果显著，但抗HER2治疗耐药后的生存瓶颈仍未能满足临床需求。
ADC是一种新型靶向药物，相较于传统靶向药物的局限性，其具有较高的抗体选择性和药物活性。2013年美国FDA批准第一个作用于实体肿瘤的HER2与ADC药物（T-DM1），随后新型ADC通过选择不同的靶点和小分子毒性物质，以及二者连接方式的更新迭代，不断推动着乳腺癌个体化精准治疗的快速发展，势必为晚期乳腺癌靶向治疗研究提供新思路。
专栏领衔专家
