引言

旁着丝粒异染色质（pericentric heterochromatin）是由组蛋白H3K9 (H3K9)甲基化标记的染色体的关键组成部分。然而，究竟是什么将H3K9特异性组蛋白甲基转移酶招募到脊椎动物的旁着丝粒周围区域，以及为什么不同物种的旁着丝粒周围区域尽管缺乏高度保守的DNA序列，却具有相同的H3K9甲基化标记，仍然不清楚。

2024年7月3日，中国科学院生物物理研究所朱冰团队在Nature 在线发表题为“Targeting pericentric non-consecutive motifs for heterochromatin initiation”的研究论文，该研究发现锌指蛋白ZNF512和ZNF512B通过直接DNA结合特异性地定位于旁着丝粒周围区域。值得注意的是，ZNF512和ZNF512B都足以在异位靶向重复区域和旁着丝粒周围区域启动从头异染色质形成，因为它们直接招募SUV39H1和SUV39H2 (SUV39H)来催化H3K9甲基化。

SUV39H2对H3K9三甲基化的贡献更大，而SUV39H1似乎对沉默的贡献更大，这可能是由于它与HP1蛋白的优先结合。来自不同物种的ZNF512和ZNF512B可以特异性靶向其他脊椎动物的旁着丝粒周围区域，因为ZNF512和ZNF512B的锌指之间的非典型长连接体残基提供了灵活性，可以识别每个锌指靶向的非连续组织的三核苷酸三联体。这项研究解决了两个长期存在的问题：构成异染色质是如何启动的，以及在脊椎动物中，看似可变的旁着丝粒序列是如何被同一组保守机制靶向的。

“异染色质”一词是Emil Heitz在1928年首次使用的，用来指显示深染色信号的染色体区域，表明染色质高度致密。功能上，异染色质与1930年观察到的被称为位置效应变异的经典表观遗传现象有关。尽管在从酵母到人类的真核生物物种中广泛存在着旁着丝粒异染色质（pericentric heterochromatin），并且它对基因沉默和基因组稳定性有明显的功能影响，但确定旁着丝粒异染色质的关键分子特征是一个漫长的过程。最终，SUV39H同源物被鉴定为组蛋白H3K9 (H3K9)特异性组蛋白甲基转移酶，随后的发现证实了SUV39H同源物的旁着丝粒异染色质周围定位，H3K9甲基化是旁着丝粒异染色质的分子标记，以及HP1蛋白的结合平台，这一里程碑式的发现实现了这一目标。尽管真核生物物种之间缺乏明显的序列同源性，但由SUV39H同源物催化的H3K9甲基化是大多数真核生物(从酵母到哺乳动物)的主要异染色质标记。一个问题是什么启动异染色质形成并将SUV39H同源物招募到高度可变的中心周围DNA序列。在裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)中，RNA干扰机制将SUV39H同源物Clr4招募到旁着丝粒周围重复序列中。此外，位点特异性DNA结合蛋白Atf1和Pcr1将Clr4招募到另一个异染色质区域，即交配类型开关位点。然而，在脊椎动物中，调控异染色质形成的从头启动和SUV39H同源物的直接募集的机制尚不清楚。

ZNF512和ZNF512B专门定位于旁着丝粒周围区域（Credit: Nature）

在哺乳动物细胞中，旁着丝粒卫星重复序列的转录本与HP1和SUV39H同源物相关，表明旁着丝粒卫星RNA可能在稳定SUV39H同源物和HP1的周中心定位中起作用。此外，某些序列特异性DNA结合蛋白，如PAX3、PAX9和FOXD3，定位于小鼠主要卫星重复序列，它们的缺失导致主要卫星区域的H3K9三甲基化(H3K9me3)信号减少，主要卫星转录降低。然而，所有上述序列特异性DNA结合蛋白在某些发育阶段特异性表达，而旁着丝粒异染色质被称为组成型异染色质，因为它存在于大多数细胞类型中。上述序列特异性DNA结合蛋白的结合基序存在于小鼠的主要卫星DNA序列中，而不存在于人类的旁着丝粒重复序列中。目前还没有直接证据表明，一个给定的因子足以招募SUV39H同源物到旁着丝粒周围序列或异位位点，并重新启动异染色质形成。理想情况下，这样的一种或多种蛋白质应该在几乎所有细胞类型中普遍表达，以确保构成异染色质的保真度。

参考文献

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07640-5

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“iNature”

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