富马酸二甲酯是一种广泛应用于多发性硬化（MS）的疾病修正治疗（DMT）口服药物，其疗效和安全性特征得到了十多年经验的支持，全球近60万患者接受富马酸二甲酯治疗，是全球使用患者数最多的DMT药物，已于2021年在中国获批使用，2022年纳入中国医保报销目录。
近日，《运用改良Delphi法对富马酸二甲酯在多发性硬化治疗中的临床应用更新》（以下简称《更新》）在 Therapeutic Advances in Neurological Disorders 发表[1]（图1），《更新》由7位国际及7位中国MS领域权威专家组成科学指导委员会（SC），回顾了富马酸二甲酯的特征数据，并评估现有数据与其在中国使用的相关性。最终，SC成员就45项声明达成共识。
图1 《运用改良Delphi法对富马酸二甲酯在多发性硬化治疗中的临床应用更新》
富马酸二甲酯有着丰富、详实的循证医学证据，而这些令人振奋的研究结果，也在不断改写着权威指南推荐。本文以此次临床应用更新为主线，就富马酸二甲酯的作用机制及疗效相关内容作一综述。
内容概要1. 富马酸二甲酯具有独特的作用机制，通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2），可同时激活抗氧化和抗炎反应，实现免疫调节和神经保护双重作用。
2. 富马酸二甲酯是复发缓解型多发性硬化（RRMS）或孤立综合征（CIS）的一线治疗药物。
3. 尽早启动富马酸二甲酯治疗可为患者提供更大的长期临床获益。
一、独特作用机制，免疫调节和神经保护双重获益
在《更新》中，关于富马酸二甲酯的作用机制，有2项声明达成共识[1]：
研究认为富马酸二甲酯通过抗炎和抗氧化通路在MS中发挥其临床作用。富马酸二甲酯的确切作用机制仍在持续研究中（证据评级：+/中高）。富马酸二甲酯对中枢神经系统（CNS）细胞具有潜在的多重益处，包括通过Nrf2通路调节小胶质细胞（证据评级：+/中高）。富马酸是氧化呼吸功能所必需的天然分子，富马酸二甲酯配制成口服肠溶微片，装于胶囊中。口服后，富马酸二甲酯经酯酶快速首过水解，转化为其活性代谢物富马酸单甲酯，通过激活Nrf2，可同时激活抗氧化和抗炎反应（图 2）。
图 2 富马酸二甲酯可同时激活抗氧化和抗炎反应
注：DMF=富马酸二甲酯；MMF=富马酸单甲酯；Nrf2 =核因子E2相关因子2；Keap1= Kelh样ECH相关蛋白1
（一）富马酸二甲酯具有抗炎/免疫调节作用
富马酸二甲酯可对抗中枢炎症、周围炎症，减少免疫细胞渗入CNS，其作用机制如下：
（1）免疫细胞储备转移：富马酸二甲酯使相关的免疫细胞群向抗炎表型转变，减少巨噬细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。
（2）淋巴细胞信号：富马酸二甲酯减少促炎性趋化因子和细胞因子的产生。
（3）血脑屏障（BBB）的免疫细胞浸润：富马酸二甲酯抑制细胞黏附，防止BBB浸润。
（二）富马酸二甲酯具有神经保护/细胞保护作用
富马酸二甲酯可抗氧化应激、减少髓鞘脱失、减少轴索横断、减少神经退行性变，其作用机制如下：
（1）激活经典的抗氧化通路：富马酸二甲酯通过激活Nrf2使得上调下游基因的表达，例如HO1、NQO1、GCLC。
（2）代谢/线粒体：富马酸二甲酯显示促代谢作用，提升细胞在氧化应激下的存活能力。
（3）抗凋亡信号：富马酸二甲酯上调OSGIN1通路，导致p53介导的细胞周期停滞。
（4）减少神经毒素：富马酸二甲酯可防止激活的小胶质细胞分泌神经毒素。
二、高效DMT药物，用于MS患者一线治疗
在《更新》中，2项共识声明明确了富马酸二甲酯的一线治疗地位[1]：
富马酸二甲酯因其疗效和安全性的良好平衡，适合作为RRMS或CIS患者的一线治疗（证据评级：+/中高）。在初治患者和从其他一线治疗转换的患者中，富马酸二甲酯均是一种有效且耐受性良好的治疗药物（证据评级：+=/中高）。（一）富马酸二甲酯满足MS的治疗目标
在临床试验中，富马酸二甲酯可以显著减少疾病复发、降低残疾进展、抑制MRI活动，并减轻部分患者症状，如认知功能障碍等（表1）[2-9]。
表1 富马酸二甲酯满足MS的治疗目标
注：DMF=富马酸二甲酯；ARR=年复发率；MS=多发性硬化；RRMS=复发缓解型多发性硬化
（二）富马酸二甲酯符合高效DMT药物标准
权威指南将高效DMT定义为ARR减少超过50%。据日本（东亚）上市后监测中期数据，富马酸二甲酯治疗后，MS患者ARR降低超60%[10]，符合高效DMT药物的标准。
富马酸二甲酯在高疾病活动度RRMS患者中的临床疗效分析结果显示：与安慰剂相比，高疾病活动度RRMS患者使用富马酸二甲酯240 mg BID治疗2年，ARR降低60.3%（P=0.0018），同时预估复发风险显著降低（HR=0.368，P=0.003）[11]。
根据37项真实世界研究的信息汇总，富马酸二甲酯的疗效优于IFNβ、醋酸格拉替雷和特立氟胺，与芬戈莫德疗效相当。
三、尽早启动富马酸二甲酯治疗，可使患者长期获益
《更新》中的共识声明包括[1]：
富马酸二甲酯是治疗RRMS的有效疗法；可减少复发、年化复发率、疾病的影像学证据、血清神经丝轻链（NfL）水平和残疾进展（证据水平：++/高）。与晚期启动治疗相比，早期启动DMT可为患者提供更大的长期临床获益（证据水平：++/高）。在初治患者中，血清NFL水平可预测对DMT（包括富马酸二甲酯）的反应；启动治疗后，富马酸二甲酯可降低此类患者的血清NFL水平（证据水平：+=/中高）。PROTEC真实世界研究结果表明，尽早启动富马酸二甲酯治疗，更多获益：与开始富马酸二甲酯治疗前12个月相比，RRMS患者富马酸二甲酯治疗后12个月，新诊亚组（入组前1年内诊断MS，未使用过获批的MS药物治疗）ARR降低84%；≤3.5 EDSS亚组（基线EDSS评分≤3.5分）ARR降低77%；≤1次复发亚组（过去1年复发≤1次）ARR降低71%[3]。
随访时间长达13年的ENDORSE研究结果显示：富马酸二甲酯连续治疗10年，有45%的患者无复发；在基线时无行走障碍的患者中，77%的患者维持行走能力；连续治疗10年，总体ARR仍然很低，仅为0.143（95%CI，0.120~0.169）[2]。
小结
富马酸二甲酯用于复发型MS成年患者的治疗，包括CIS、RRMS、活动性继发进展型MS，有着丰富、详实的循证医学证据支持其积极疗效。对于中国未满足的MS治疗需求，富马酸二甲酯是极具价值的新增解决方案。
参考文献：
[1] Ralf Gold, Michael Barnett, Andrew Chan, et al. Clinical use of dimethyl fumarate in multiple sclerosis treatment: an update to include China, using a modified Delphi method[J]. Therapeutic Advances in Neurological Disorders. 2023, 16. https://doi.org/10.1177/17562864231180734
[2] Ralf Gold, Douglas L Arnold, Amit Bar-Or, et al. Long-term safety and efficacy of dimethyl fumarate for up to 13 years in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Final ENDORSE study results[J]. Multiple Sclerosis Journal, 2021, 1-16.
[3] Berger T, Brochet B, Brambilla L, et al. Effectiveness of delayed-release dimethyl fumarate on patient-reported outcomes and clinical measures in patients with relapsing–remitting multiple sclerosis in a real-world clinical setting: PROTEC[J]. Mult Scler J Exp Transl Clin, 2019, 5(4):2055217319887191.
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[6] Nakamura K, et al. Presented at The 31st Annual Meeting of the Japanese Society for Neuroimmunology；September 26-27, 2019；Chiba, Japan.
[7] Gold R, Arnold DL, Bar-Or A, et al. Safety and efficacy of delayed-release dimethyl fumarate in patients with relapsing remitting multiple sclerosis: 9years’ follow-up of DEFINE, CONFIRM, and ENDORSE[J]. Ther Adv Neurol Disord, 2020, 13: 1-17.
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[9] Zipoli V, et al. Effect of Delayed-release Dimethyl Fumarate on Cognition in Italian Patients With Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: The Phase 4 StarTec Study[J]. Presented at ECTRIMS; October 10–12, 2018; Berlin, Germany. P457.
[10] Hirofumi Ochi, et al. Annual Meeting of the Japanese Society of Neurology (May 18-21, 2022, Tokyo), Pe-043.
[11] Hutchinson M, et al, 66th AAN, Philadelphia, PA, P3.189.
审批号：Biogen-218529-CHN-08/2023
编辑 | 董晓慧
审核 | 柳海霞
