引言

世界多个国家的老龄化逐渐进入高峰时代，如何健康地老去成为了生物医学领域的重要关注点之一。阿尔兹海默症是全球痴呆症的主要原因，但是目前关于其在不同脑区中的单细胞水平的病理进展仍然不可知。

近日，美国Broad研究所Manolis Kellis研究组与Li-Huei Tsai研究组合作在Nature上发表了文章Single-cell multiregion dissection of Alzheimer’s disease，利用单细胞转录组对阿尔兹海默症患者大脑不同区域单细胞水平的变化进行了分析。作者们通过这一大规模的脑区分析，共鉴定出了76种详细注释的细胞类型，其中包括区域特异性星形胶质细胞、兴奋性神经元和抑制性中间神经元等等，发现络丝蛋白（Reelin）信号通路参与调节神经元易损性，并开发了鉴定阿尔兹海默症中细胞特异性基因模块改变的方法，用来识别和鉴定阿尔兹海默症中病理相关的转录组差异。这一图谱为研究衰老人类大脑提供了全面的工具，为阿尔兹海默症病理特征、分子水平的响应等提供了新的见解。

阿尔兹海默症根据细胞外淀粉样蛋白沉积的程度来进行阶段分期，淀粉样蛋白沉积通常与认知能力下降相关。了解阿尔兹海默症患者脑内细胞水平的变化将有助于对大脑区域变化的理解，并有助于提出特异的治疗和干预手段。作者们将目光集中在了人类大脑的六个不同的解剖区域，分别是内嗅皮层、海马区、丘脑前部、角回、中颞叶皮质以及前额叶皮质。为了对阿尔兹海默症患者中细胞分子水平以及细胞种类的变化进行刻画，作者们对48名参与者的脑区进行了单细胞核RNA测序分析，其中16名为临床诊断的阿尔兹海默症患者。作者们在14种主要的细胞类型中标注了76种更为详细的亚细胞类型，其中包括32种兴奋性神经元亚型、23种抑制性神经元亚型（图1）。

图1 对阿尔兹海默症患者进行单细胞核转录组分析（Credit: Nature）

首先作者们根据不同的基因表达特征进行跨脑区的神经元多样性进行分析。随后，作者们对神经胶质细胞在不同脑区中的转录差异进行检测，通过比较其转录组差异鉴定发现了每个脑区中主要的胶质细胞类型，并确定了其中特征性的标记基因。随后，作者们对阿尔兹海默症对脑区中细胞特征的影响进行重构，检测阿尔兹海默症对不同脑区中细胞类型的影响进行鉴定，发现受到阿尔兹海默症严重影响的多种脆弱神经元类型。这些脆弱的神经元细胞类型中391个基因的表达发生了显著的变化。另外，作者们还发现在不同的阿尔兹海默症患者个体中会表现出区域性的细胞水平不同的变化。其中阿尔兹海默症患者脑中内嗅皮层中Reelin蛋白表现出极大的差异，作者们在病人样本以及小鼠阿尔兹海默症模型中发现了相似的Reelin蛋白表达水平降低。总的来说，作者们通过收集48个老年人类大脑样本对阿尔兹海默症患者大脑中6个不同脑区中单细胞水平的变化进行了分析，发现阿尔兹海默症患者脑中容易受到病理损害的神经元细胞类型，并对不同脑区中的小胶质细胞以及星形胶质细胞等基因表达差异进行了检测，同时发现病人体内Reelin信号通路的基因表达发生了显著降低，并在小鼠模型中对这一变化进行了更为详细的刻画。这一工作为阿尔兹海默症患者脑中不同神经元类型的研究提供了一个丰富的资源。作者们将该单细胞分子图谱构建成了一个交互式的网络平台，为更多的生物医学研究提供查询平台（http://compbio.mit.edu/ad_multiregion）。

参考文献

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07606-7

责编|探索君

排版|探索君

文章来源|“BioArt”

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