引言
2024年10月，维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫肯（Gary Ruvkun）因发现微小RNA（miRNA）在基因表达中的核心作用而荣获诺贝尔生理学或医学奖。这一发现自1993年揭示了miRNA通过与靶mRNA结合并抑制其翻译的方式调节基因表达。自此，miRNA在细胞分化、增殖和生存等多条基因表达通路中的重要作用逐渐得到认识。然而，尽管miRNA的生物学功能已得到充分研究，但将miRNA应用于临床治疗的道路依然漫长且充满挑战。（11月4日 Nature Biotechnology “What will it take to get miRNA therapies to market?” ）
miRNA：从基础研究到临床应用的跨越miRNA作为一种短小的非编码RNA，其作用机制在许多重要的生物学过程中起着至关重要的作用。早期的研究发现，miRNA通过与靶mRNA的3'非编码区结合，抑制其翻译或促进其降解，从而在基因表达的调控中扮演重要角色。miRNA的发现为我们提供了新的视角去理解基因调控的复杂性，并为疾病治疗开辟了潜在的治疗方向，特别是在癌症、心血管疾病和代谢性疾病等领域。然而，尽管miRNA在基础研究中展现了巨大潜力，但将其转化为有效的临床治疗手段仍面临诸多挑战。miRNA治疗的前景尚未能够超越现有的治疗方法，且要想克服这些挑战，仍需在多个领域取得突破。miRNA治疗的两大类型：模拟miRNA和抗miRNA目前，miRNA治疗主要有两种形式：miRNA模拟物（miRNA mimics）和抗miRNA（antimiRs）。miRNA模拟物通常模仿内源性miRNA的功能，恢复或增强在疾病中丧失或下调的miRNA的功能。抗miRNA则通过与过度表达的内源性miRNA结合并沉默其功能，起到逆向作用。miRNA模拟物和抗miRNA治疗可以同时作用于多个基因，放大特定信号通路的激活或抑制，因此在治疗复杂疾病（如癌症、纤维化等）时具有潜在优势。然而，这种广泛的作用特性也带来了一个不可避免的问题：脱靶效应（off-target effects）。由于miRNA具有较低的靶向特异性，其可能与多个不相关的基因结合，从而导致不良反应或毒性效应。临床试验的挑战：从临床前到临床试验的难题尽管已有一些miRNA疗法进入了临床试验，但迄今为止，没有任何miRNA治疗药物进入了III期临床试验，也没有获得美国FDA的批准。2013年，MRX34（一个miR-34a模拟物）成为第一个进入I期临床试验的miRNA癌症治疗药物。miR-34a作为肿瘤抑制因子，能够靶向p53蛋白，并在许多癌症中被下调。然而，由于严重的免疫介导的毒性反应和患者死亡，Mirna Therapeutics在三年后暂停了该试验。此外，Viridian Therapeutics（前身为miRagen Therapeutics）开发的miRNA-29b模拟物，最初被认为是治疗纤维化的有前景药物，但在二期临床试验后也被终止。2022年，Regulus Therapeutics公司为治疗阿尔波特综合征开发的miR-21抗miRNA的二期试验也提前终止。再如，针对丙型肝炎的miR-122抗miRNA的临床试验也未能取得预期的成功，最终被停用。这些失败的例子表明，miRNA治疗在临床开发过程中面临着严重的挑战，尤其是在安全性和疗效方面。与小干扰RNA（siRNA）相比，miRNA治疗的临床进展明显滞后，尽管siRNA在多个领域（如遗传疾病、癌症等）取得了显著的临床成果，FDA至今已批准了六种siRNA药物。miRNA治疗面临的主要挑战靶点选择与验证的难度miRNA治疗的第一个挑战是靶点的选择与验证。由于miRNA通常可以同时靶向多个基因，这使得准确识别其作用机制变得极为复杂。目前，尽管已有了更为先进的算法、广泛的序列数据以及MiRBase数据库等工具，可以帮助预测miRNA与mRNA的结合位点，但多数miRNA的功能仍不明晰，且无法在所有生物学背景下进行验证。在临床应用中，miRNA模拟物主要用于替代缺失或低表达的miRNA，这时，靶点特异性并不是主要问题，关键是如何找到能够直接影响目标通路的miRNA，并证明其恢复活动能够缓解疾病表型。然而，肿瘤等疾病中的miRNA表达高度异质，且受肿瘤微环境的影响，这使得找到一个统一的、能够在多种肿瘤中发挥作用的miRNA变得更加困难。脱靶效应与安全性由于miRNA具有多靶点的特性，治疗过程中可能发生脱靶效应，导致对非目标基因的抑制或激活，从而引发不良反应。例如，抗miRNA治疗可能会靶向某些肿瘤抑制基因或参与正常细胞稳态的基因，这可能会干扰细胞的基本功能。此外，miRNA治疗可能与其他非编码RNA发生交互作用，进一步增加了治疗的复杂性。递送与毒性问题与所有RNA治疗方法一样，miRNA治疗的另一个重大挑战是递送问题。有效的递送载体不仅需要将miRNA有效地送达目标细胞，还需要避免引发免疫反应或毒性反应。尽管脂质纳米粒子（LNP）和其他递送系统在siRNA和mRNA疫苗中取得了一定的成功，但miRNA治疗仍面临更大的递送难题。早期的miRNA临床试验中，尽管使用了脂质纳米粒子进行递送，效果却并不理想。当前，研究人员正在研究如何实现更为精确的靶向递送，尤其是肿瘤靶向递送。miRNA的未来：诊断工具和治疗前景尽管miRNA治疗在临床上的应用还面临诸多挑战，但其作为诊断工具的潜力已逐渐展现。miRNA能够通过外泌体（exosome）从细胞中释放并进入体液，这使得miRNA可以作为血液、尿液等体液中的生物标志物，进行疾病的早期诊断。例如，通过对血液中miRNA表达的分析，可以识别特定的miRNA，这些miRNA可能在癌症或其他疾病中具有更高的表达或与治疗反应相关。实际上，已经有一些miRNA面板的诊断工具进入临床使用，并取得了初步成果。尽管miRNA治疗面临众多挑战，但它在疾病诊断中的应用前景依然光明。随着对miRNA生物学作用的深入理解，以及递送技术和靶向技术的进步，miRNA有望在未来的治疗中占据一席之地。然而，要真正实现miRNA治疗的临床成功，仍需解决脱靶效应、递送和安全性等问题。当前，siRNA和mRNA治疗方法在临床上的领先地位依然稳固，但miRNA作为新兴疗法，仍有潜力成为未来基因治疗领域的重要组成部分。
参考文献
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