引言
皮肤是人体最大最外层的器官,通过形成物理屏障和免疫感应来不断地对环境做出反应并对病原体进行防御。皮肤的物理屏障由角质层组成,角质层是位于基底层的表皮干细胞和祖细胞分化形成的,这些角质形成细胞离开基底层,退出细胞周期,经历不同的分化阶段,最终到达皮肤的最外层形成分化状态的角质层。除了形成物理屏障外,角质形成细胞还充当免疫传感器的角色,通过表达模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs),如toll样受体(TLRs)和视黄酸诱导基因-1 (RIG-1)样受体对来自外部环境或组织损伤的病原体作出反应。我们的皮肤每天都在接受着外界各种不同促炎因素的刺激,但目前尚不清楚为什么它没有因为这种暴露而持续发炎。
2024年9月30日 加州大学圣地亚哥分校George Sen团队在Immunity上发表了题为The transcription regulators ZNF750 and LSD1/KDM1A dampen inflammation on the skin’s surface by silencing pattern recognition receptors 的研究论文。该研究揭示了转录因子ZNF750 协同组蛋白去甲基化酶LSD1/KDM1A 通过沉默模式识别受体PRRs来抑制皮肤表面炎症的分子机制。
为了研究体内是否需要KDM1A来抑制皮肤的免疫反应,作者构建了表皮特异性敲除的Kdm1a小鼠(Kdm1aflox/flox, K14-CreERtam),在UVB照射和咪喹莫特银屑病模型中得到了和Zfp750敲除鼠类似的表型,说明KDM1A是抑制皮肤炎症反应的关键因子。

图一. 转录因子ZNF750和组蛋白去甲基化酶KDM1A抑制皮肤炎症的作用机制(Credit: Immunity)
综上所述,本研究发现锌指蛋白类转录因子ZNF750通过招募组蛋白去甲基化酶KDM1A/LSD1来沉默编码PRRs(TLR3、IFIH1/MDA-5、DDX58/RIG-1)的基因。ZNF750或KDM1A在人角质形成细胞或小鼠表皮中的缺失导致持续和过度的炎症,呈现类似于银屑病皮肤的特征,在TLR3沉默后可以恢复到稳态状态。因此该研究揭示了皮肤表面的表皮如何通过ZNF750和KDM1A介导的PRRs抑制来防止过度炎症反应的发生。参考文献
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2. Bernard, J., Cowing-Zitron, C., Nakatsuji, T. et al. Ultraviolet radiation damages self noncoding RNA and is detected by TLR3. Nat Med 18, 1286–1290 (2012). https://doi.org/10.1038/nm.2861
3. Boxer, L. D., Barajas, B., Tao, S., Zhang, J., & Khavari, P. A. (2014). ZNF750 interacts with KLF4 and RCOR1, KDM1A, and CTBP1/2 chromatin regulators to repress epidermal progenitor genes and induce differentiation genes. Genes & development, 28(18), 2013-2026.https://doi.org/10.1101/gad.246579.114
https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.09.002
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文章来源|“BioArt”
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