让你更懂肿瘤治疗 放疗说 2024-01-08 06:02 发表于北京
放疗联合/不联合化疗、手术等其他治疗手段是头颈部肿瘤患者常见的治疗方法，包括姑息治疗。头颈部区域的放疗不可避免地会导致一系列口腔相关并发症，最常见的是黏膜炎、唾液腺损伤和龋齿等，表现为疼痛、口干、进食障碍、发音障碍、牙齿缺失等症状，严重影响了患者的治疗进程和生活质量。
本文分享头颈部肿瘤尤其是鼻咽癌放疗导致的口腔并发症临床表现，病理机制与治疗措施，仅供学习参考。
1放射性口腔黏膜炎
1. 临床表现
头颈部放疗期间，放射性黏膜炎（radiation-induced oral mucositis，RIOM） 的发病率高达 80%；当总辐射剂量超过 30Gy 时，罹患 RIOM 风险接近100%[1,2]。
RIOM 早期主要表现为局部黏膜红斑，继续进展可出现全口腔黏膜范围的深溃疡和假膜。不同部位的口腔黏膜出现 RIOM 的严重程度不同，以软腭最为严重，其次是下咽黏膜、口底、颊、舌根、唇和舌背。
患者出现疼痛、吞咽困难、语言障碍、进食障碍，常伴有营养恶化和感染风险，严重时需要人工喂养。
2. 病理机制
RIOM 涉及的辐射敏感细胞包括上皮细胞、基底细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和先天免疫细胞等，其中以基底细胞为主要损伤靶点；其发生和发展主要为 5 个阶段：启动、主要损伤反应、信号放大、溃疡和愈合[2]。
早期以细胞死亡和黏膜的完整性破坏来启动，后续激活免疫炎症反应进行效应放大。大量炎症因子(包括 IL-17 等) 释放会招募外周循环中的单核细胞和中性粒细胞，并增加血管内皮通透性，加重黏膜损伤。后续黏膜变脆变薄，最终形成溃疡、假膜，细菌定植风险也显著提高；同时神经末梢暴露，患者因此疼痛明显。
因此 RIOM 的发生发展是一个上皮细胞、间质细胞、免疫细胞发生复杂的交互作用的病理过程。
NF-KB 被认为是 RIOM 中炎症调控最重要的转录因子，其活化可以促进促炎因子如 IL-1β、IL-6 和 TNF- α 的生成。TLR9 可以结合致病细菌，激活 NF-KB。TLR2 和 TLR4 不仅可以通过 MyD88 信号通路上调 NF-KB，促进 RIOM，另一方面又可以诱导 ABCB1/MDR1 P-gp 和保护性细胞因子生成，促进损伤黏膜的恢复。
另外，在放疗期间，患者感染机会致病菌和真菌概率也显著增加，梭菌属、卟啉单胞菌属、密螺旋体属和普氏菌属在细菌群落中的丰度变化呈显著同步，其峰值常与严重口腔黏膜炎 (SOM) 的发生相一致，表明口腔黏膜微生物群的失调可能会加剧 RIOM，这一过程可能通过提高促炎因子的表达而实现。
3. 治疗措施
1）非药物预防：保持良好的口腔卫生，避免进食刺激性如辛辣、过热、过酸的食物，戒烟戒酒；推荐每天用柔软的牙刷刷牙 4~6 次，使用不含乙醇的生理盐水或碱性(碳酸氢钠) 漱口水清洁口腔；使用口腔保湿剂如干口含片等。
2) 照射剂量：剂量限制，如佩戴定制支架向舌侧偏移、采取调强放疗、分割放疗等，有助于控制 RIOM 发生发展的第一阶段。
3) 抗炎药物：肿瘤支持治疗多国协会（MASCC）建议接受 ≥50Gy 剂量放疗的头颈部肿瘤患者使用苯二胺漱口液，能降低红斑和溃疡发生率。常用中药配方双花白鹤片 (SBT) 进行抗炎处理，可以有效降低促炎因子如 IL-17 和 TNF-α 的产生以及 Treg 细胞的浸润。戊酮可可碱是一种非特异性磷酸二醋酶抑制剂，可阻断 TGF-β1 的转录；维生素 E 对 TGF-β 的产生亦具有抑制作用。
4) 信号调控：氯化锂 (LiCI) 是 Wnt/β-连环蛋白信号通路的有效激活剂，可促进上皮基底层细胞增殖和味蕾细胞的更新，起到恢复口腔黏膜完整性和味觉功能的作用。沙利度胺可以通过 miR-9-3p/NFATC2/NF-NF-kB 轴减弱放疗诱导的口腔上皮细胞凋亡和促炎因子分泌。BMI-1 通过抑制 p16-Ink4a、p19Arf 和 p21转录来维持干细胞的自我更新和增殖能力，在 RIOM 中其表达受到抑制。利用槲皮素预处理增强 BMI-1 的表达，可以抑制 ROS 的释放，下调 NF-KB 信号通路，促进 DNA 损伤修复和干细胞增殖，从而促进黏膜愈合。
5) 抗氧化药物：临床试验表明，谷氨酰胺对接受放疗的头颈部肿瘤患者可以显著降低 ≥3 级 RIOM 的严重程度和持续时间，可能与其代谢副产物谷胱甘肽防止氧化应激、对抗促炎介质的产生有关。
Anderson等[3]进行的IIB期研究表明，阿瓦索帕森 ( Avasopasem Mn,GC4419) 可以将 RIOM 的病程从 19d 缩短至 1.5d，SOM的发病率也从 65% 降至 43%。起到类似抗氧化效果的药物还有蜂胶和锌。蜂胶中含有大量带有羟基的芳香环，锌可以诱导金属硫蛋白的合成，都能有效减少自由基和活性氧的生成。另外，Nrf2 在消除 ROS 和减少 DNA 损伤方面有重要作用，Nrf2 激活的小鼠辐射损受损后比 Nrf2 敲除的小鼠舌黏膜角质层增厚，抑制了黏膜炎的进展，提示针对 Nrf2 靶点在黏膜炎的预防和治疗方面具有一定前景。6) 生长因子：生长因子可以有效促进上皮细胞生长和角化，从而缓解 RIOM。候选因子主要包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、重组牛碱性成纤维细胞生长因子 (rb-bFGF) 和重组人表皮生长因子 (rhEGF) 等，均可推迟 RIOM 的发生，降低III、IV级黏膜炎的发生率。
7) 其他治疗：短期局部使用糖皮质激素能减轻水肿，抑制炎症反应，缓解患者的症状；但长期使用会增加真菌感染、免疫抑制的风险。
此外，高压氧治疗(HBO) 不仅可以促进成纤维细胞调亡、抑制成纤维细胞活化，促进血管内皮生长因子的表达，还能抑制 TNF-α 和TGF-β 分泌，提示其在 RIOM 的治疗方面亦具有一定前景。
2放射性唾液腺损伤
1. 临床表现
研究表明，在鼻咽癌常规头颈野放疗后，放射性唾液腺损伤（radiation-induced salivary gland injury，RISGI）的发生率近乎 100%[4]。
RISGI 主要表现在唾液流量减少和唾液成分改变。唾液流量减低在放疗开始到治疗结束 3 个月后最显著，尤其是在治疗开始的第一周，可达 50%~60%，随之患者出现明显的口干症状。唾液成分改变包括碳酸氢盐等缓冲离子的浓度降低、酶和免疫蛋白缺乏等，导致唾液 pH 值下降、变得高度黏稠，缓冲能力和免疫功能降低，随之出现黏膜炎、放射性龋齿（RIC）继发感染等症状，严重 RISGI 患者的口干症状会持续数年至数十年，甚至伴随终生。
2. 病理机制
急性期以上皮细胞调亡和脂质过氧化为主。放射线导致 DNA 损伤，同时显著增加自由基和活性氧(ROS) 的水平，诱导氧化应激，导致腺泡细胞和微血管内皮细胞凋亡；腺泡细胞的分泌颗粒膜过氧化，破裂释放酶，导致细胞自溶。唾液分泌依赖于钙池调控钙内流通道 ( store-operated Ca2+ entry，SOCE)，见下图。
▲放射性唾液腺损伤的发病机制（NAD：尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸; ADPR：二磷酸腺苷核糖; SOCE：钙池调控钙内流通道; STIMI：SOCE 的Ca2+传感器蛋白; TRPM2：瞬时受体电位 M2 型离子通道; AQP：水通道蛋白）
研究表明，放射线损伤导致大量 NAD+和 ROS 产生，通过动员二磷酸腺苷核糖 (ADPR) 并与其协同作用，激活瞬时受体电位 M2 型 (TRPM2) 依赖性线粒体途径，导致 SOCE 减少，进而减少唾液分泌。除了抑制唾液分泌，TRPM2 还可以作为溶酶体 Ca2+ 释放通道，介导腺泡细胞凋亡。
慢性期以唾液腺干细胞再生障碍和间质纤维化为主。再生障碍的机制复杂，其中副交感神经分泌的 Ach 可以促进干细胞的增殖和分化；而放疗减少脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养因子和神经生长因子的表达，直接导致副交感神经功能的下调。在组织修复后期，TGF-β 信号通路的激活以及在腱糖蛋白-C、透明质酸和肥大细胞来源因子等参与下腺体纤维化，导致腺体分泌功能丧失。
此外，AQP1 和 AQP5 是唾液分泌的重要通道蛋白；TGF-β 超家族成员骨形态发生蛋白 6 (BMP6) 上调可导致 AOP5 下调和唾液分泌减少，相关机制有待于在放射损伤模型中进一步明确。
3. 治疗措施
1）非药物措施：主要包括保持口腔卫生、刺激唾液分泌、规划辐射范围等。
2）抗氧化剂: Ren等[8]自主合成了一种活性清除剂 HL-003，可以保护唾液上皮细胞膜上的 AQP-5 蛋白免受辐射损伤，同时抑制氧化应激和 p53 的激活，从而减少细胞凋亡。槲皮素和纳林宁也可以起到抗氧化，保护下颌下腺的作用。
3) 信号调控分子：Sialin (SLC17A5) 是人细胞膜硝酸盐转运通道，在唾液腺上表达水平最高。口服硝酸盐后，Sialin 表达水平显著提高，与硝酸盐组成“硝酸盐-Sialin 反馈环路” (nitrate-sialin feedback loop)，激活 ECFR-AKTMAPK 信号通路，从而减少辐射诱导的唾液腺腺泡细胞凋亡，促进增殖。
目前，该项研究已经研发了基于无机硝酸盐新药一-耐瑞特尔并申请专利，正在积极 推进临床研究。
4）生长因子：肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factors) 可以通过 HGF-MET-PI3K-AKT 轴抑制腺泡细胞凋亡，保护唾液腺。
5) 干细胞：研究显示，将唾液腺干细胞移植到辐照损伤的唾液腺组织中，干细胞能在导管处定植并完成增殖分化，形成腺泡和导管样结构:；其中以 c-kit+ 的干细胞具有明显优势。将同种异体脂肪组织衍生的间充质干/基质细胞 (AT-MSCs) 注入口干症患者的下颌下腺和腮腺没有观察到严重不良反应且唾液流速增加，口腔干燥症缓解。
然而，干细胞治疗还面临着干细胞获取数量不足可能存在免疫排斥反应、瘤变等问题。因此，干细胞的研究目前逐渐向内源性干细胞的激活转变，即利用干细胞分泌的生物活性因子来激活内源性唾液腺干细胞，从而修复放射性损伤的唾液腺组织。
3放射性龋齿
1. 临床表现
放射性龋齿（radiation-induced caries, RIC）通常在放疗结束后 6~12 个月出现进展迅速，严重的情况下原本健康的牙列可能在 1 年内完全丧失。龋齿向深处进展可能导致根尖周炎，进而出现放射性骨坏死风险的提高。
与一般的龋齿不同，放射性龋齿主要出现在牙颈部（尤其靠近釉牙骨质界的位置）、切缘和牙尖，尤其是下颔前牙的舌面。早期表现为牙齿黑色/棕色变色以及牙釉质裂纹；继而进展为牙釉质脱落、牙本质暴露，牙冠的支持力不足，最终导致牙齿折裂甚至仅余残根。
2. 病理机制
目前主要认为是，唾液腺的损伤以及其导致的一系列口腔症状决定了 RIC 发生发展。
唾液 pH 值降至 5.3 时 RIC 的风险增加，而研究表明，放疗后唾液平均pH 可从 6.259 降至 4.580。同时，唾液流量减少、稠度增加降低了对菌斑的清除率和缓冲能力；牙齿表面细菌生物膜沉积，利于产酸致龋菌，如乳杆菌、变异链球菌等微生物生长，导致口腔微生态环境失衡。
此外，放疗后患者味觉丧失，甜味和咸味的丧失最晚出现；为了维持营养患者也通常进食富含碳水化合物的高致龋性食物。这些都会打破牙体硬组织脱矿和再矿化的平衡，导致牙釉质和牙本质的破坏。
除了间接损伤，辐射也可能会对牙体的无机和有机成分造成直接破坏。研究发现，经过辐射暴露后，釉牙本质界 (dentinoenamel junction，DEJ) 附近牙釉质的矿化程度显微硬度和弹性模量降低，同时，DEJ 处基质金属蛋白酶-20 的过表达也会增加 DEJ 的不稳定性，牙釉质容易出现裂纹、脱落。牙本质显微硬度的降低、胶原纤维断裂也会促进裂纹形成、干扰修复。
但也有研究出现与上述情况相悖的结论。因此，辐射对牙体组织的直接损伤机制还有待更深入的研究。
3. 防治措施
对于 RIC 的预防，最理想的情况是应在肿瘤确诊即开始。基于人工智能神经网络，从全景照片中提取特征来预测和检测 RIC，其精度可达 99.2%，展现出良好的应用前景。
保持口腔卫生清洁，刺激唾液分泌，缓解口干症状，利用氟化物防龋，以及对已有缺损的牙和牙列进行永久性修复，是 RIC 的预防和治疗的主要手段。
可以每天使用 0.12% 氯已定漱口液和 1% 中性氟化钠凝胶防龋、促进再矿化。目前临床上也采用含氟材料，如树脂改性含钙玻璃离子水门汀 (RMGIC) 以及氟化二胺银 (SDF) 进行专业防操作。
对于需进行永久性修复的患者，目前对于修复材料和方法的选择仍没有参考标准，通常基于医师的临床经验而定；加之 RIC 患者特殊的口腔环境，永久性修复的成功率不高，未来还需要完善治疗方案和提高修复材料的性能。
参考文献：[1] Assessment of oralmucositis among patients undergoing radiotherapy for head and neck cancer: An audit [J]. Kathmandu Univ Med J (KUMJ)[2] The pathobiology of mucositis [ J]. Nat Rev Cancer[3] Phase Ⅱ b, randomized, double-blind trial of GC4419 versus placebo to reduce severe oral mucositis due to concurrent radiotherapy and cisplatin for head and neck cancer [J]. J Clin Oncol[4] On approaches to the functional restoration of salivary glands damaged by radiation therapy for head and neck cancer, with a review of related aspects of salivary gland morphology and development [J]. Biotech Histochem
备注
本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，并不构成任何诊疗依据，内容仅供参考。
参考资料
陆军军医大学基础医学院、重庆医科大学附属口腔医院王植、潘莹紫等
