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阿尔茨海默病（AD）是一种主要表现为伴随进行性记忆丧失的认知功能障碍和行为障碍的神经退行性疾病，目前还未发现能够彻底治愈AD的有效方法。

既往研究发现，p75神经营养因子受体（p75NTR）在AD的发生发展中具有重要作用，其与神经营养因子前体（如pro-NGF）结合时，可诱导神经元凋亡，并抑制轴突功能；而当其与成熟神经营养因子（如NGF）结合时，可以促进细胞存活和突触可塑性。因此，针对p75NTR的药物研发也成了近几年来科学家们关注的重点。

LM11A-31是一种模拟NGF结构的非肽类小分子p75NTR调节剂，可以选择性地抑制proNGF与p75NTR的结合。临床前研究显示，LM11A-31能保护胆碱能神经元轴突的完整性，减少神经缠结并改善了AD小鼠的认知功能。鉴于LM11A-31同时兼具口服和穿透血脑屏障的药理学特性 ，其进入临床研究也就顺理成章了。

近期，《自然·医学》杂志刊登了LM11A-31治疗AD的随机双盲安慰剂对照2a期临床试验的结果[1]。

研究结果显示，在治疗26周时，与安慰剂相比，LM11A-31显著减缓了AD患者脑脊液中Aβ40和Aβ42增加的速度（Aβ40和Aβ42的中位年百分比变化分别为-8.96%和-6.98%）。更重要的是，在安全性方面，LM11A-31未引起重大安全问题，且大多不良事件为一过性，整体安全可耐受。

这也是近年来靶向p75NTR研究的首个人体试验，该试验的结果支持在更大规模的3期临床试验中，进一步评估LM11A-31在AD患者中的疗效和安全性。

论文首页截图

这项为期26周的2a期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，最终纳入了符合条件的242例轻度和中度AD患者，这些患者入组后按照1:1:1的比例随机接受安慰剂、200 mg LM11A-31和400 mg LM11A-31治疗。

研究分组情况

安慰剂和LM11A-31均为口服胶囊，服用方式为每天两次。各治疗组基线特征无显著差异，最终有211例患者完成了26周的治疗。研究的主要终点为治疗26周时，LM11A-31的安全性数据；次要终点为，LM11A-31治疗后，患者脑脊液中AD核心生物标志物，t-tau、p-tau181、Aβ40和Aβ42水平的变化情况。

结果显示，LM11A-31达到了该试验主要预设的安全性终点。常见的不良事件以此为鼻咽炎、腹泻和头痛，且大多数为一过性。与安慰剂相比，400 mg LM11A-31治疗组患者出现不良事件的比例更多，但总体安全性没有严重问题。

安全性终点

此外，尽管部分患者出现了嗜酸性粒细胞增多症，但大多为无症状且可逆。在生命体征评估、临床实验室评估和血压筛查结果上，三个治疗组之间也并无显著差异。以上结果说明，LM11A-3整体上安全可耐受。

在疗效方面，在治疗26周时，LM11A-31显著减缓了AD患者脑脊液中Aβ40和Aβ42增加的速度。具体来说，与安慰剂相比，接受LM11A-31治疗的AD患者脑脊液中Aβ40和Aβ42的中位年百分比分别低了8.96%和6.98%。这说明，LM11A-31治疗可使与AD进展相关生物标志物产生显著变化。

疗效终点

不过，从目前的结果来看，与安慰剂相比，LM11A-31治疗后患者脑脊液中Aβ42/Aβ40比率，t-tau、p-tau181水平及乙酰胆碱酯酶活性并无显著变化。此外，一些探索性结果，比如在认知功能和日常活动能力方面，LM11A-31治疗组与安慰剂组之间也无显著差异。

总之，这项2a期临床试验表明，LM11A-31在轻度至中度AD患者中具有良好的安全性和耐受性。在疗效方面，虽然LM11A-31显著减缓了AD患者脑脊液中Aβ40和Aβ42增加的速度，但在其他相关生物标志的结果上没有看到显著变化。

鉴于该试验治疗时间仅有26周，期待未来LM11A-31治疗AD患者的更大样本量和更长时间的临床试验数据。

参考文献：

[1]Shanks, H.R.C., Chen, K., Reiman, E.M. et al. p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02977-w

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本文作者丨张金旭