聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑

聚前沿文献之声，解泌尿学术之惑，这里是聚焦前列腺癌的《菲长视野 · 前献解泌》专栏。

本期与我们用声音见面的是复旦大学附属肿瘤医院戴波教授，他将与大家一同分享一项近日发表于《JAMA Oncology》（影响因子：28.4分）杂志的有关基因检测预测侵袭性前列腺癌发病和进展风险的研究。

前列腺癌胚系基因Panel检测被建议用于指导晚期前列腺癌患者的治疗和疾病管理决策，并筛选有前列腺癌家族史的未受影响的人群，在其确诊后决定是否需要接受主动监测[1]。目前临床常用的评估前列腺癌风险的基因Panel包括少量脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）损伤修复基因和癌症相关基因（如BRCA1/2、ATM、CHEK2和HOXB13）。由于致病性突变较为罕见，样本量较少，导致既往的前列腺癌测序研究统计效力不足，且缺乏与侵袭性前列腺癌相关的统计学证据，因此，扩展基因Panel所包含的基因很有必要。由于研究人员对侵袭性前列腺癌的易感基因和遗传突变谱的理解有限，需要大规模的基因组和候选Panel基因研究来准确识别侵袭性前列腺癌的基因组并为疾病监测和管理提供信息。本研究旨在确定与侵袭性前列腺癌相关的基因[1]。

研究者对18项国际研究中的欧洲人群开展了2阶段外显子组测序的疾病关联研究，自2021年1月至2023年3月期间，共纳入9185例侵袭性前列腺癌患者（6033例死于前列腺癌，2397例确诊转移）和8361例非侵袭性前列腺癌患者。

对测序数据进行了全外显子组分析，并对29个DNA损伤修复通路和癌症易感基因进行了重点研究，其中许多基因包含于基因Panel中。

主要研究终点为在侵袭性前列腺癌（T4/T3期、Gleason评分≥8、转移性前列腺癌或死于前列腺癌）/转移性前列腺癌和非侵袭性前列腺癌（T1/T2期、Gleason评分≤6、无复发）中，29个DNA损伤修复通路和癌症易感基因突变频率的差异。

研究共纳入17546例欧洲男性患者，其中9185例为侵袭性前列腺癌，其中6033例（65.7%）死于前列腺癌，2397例确诊转移（26.1%），4656例（50.7%）Gleason评分≥8，5415例（59.0%）为T3或T4期。侵袭性前列腺癌患者确诊时的平均年龄为65.1岁（标准差[Standard Deviation，SD]，9.2），非侵袭性前列腺癌患者确诊时的平均年龄为63.7岁（SD，8.0）。

● 全外显子组分析

研究发现，BRCA2和ATM基因突变与侵袭性或转移性前列腺癌的关联性最强（图1）。

与非侵袭性前列腺癌患者相比（0.7%），侵袭性前列腺癌患者（2.4%；比值比[odds ratio，OR] 4.29，95%置信区间[confidence interval，CI] 3.15-5.86；P=4.0×10-20）和转移性前列腺癌患者（3.0%；OR 5.61，95%CI 3.73-8.44；P=1.3×10-16）发生BRCA2基因突变的频率显著升高。

同样，与非侵袭性前列腺癌患者相比（0.7%），侵袭性前列腺癌患者（1.6%；OR 2.17，95%CI 1.58-2.99；P=1.6×10-6）和转移性前列腺癌患者（1.9%；OR 2.80，95%CI 1.83-4.29；P=1.9×10-6）发生ATM基因突变的频率显著升高。

此外，研究还发现，与非侵袭性前列腺癌患者相比（0.2%），转移性前列腺癌患者出现NBN基因突变的频率也更高（0.5%，OR 5.16；95%CI 2.19-12.12；P=1.7×10-4）。

图1 全外显子组meta分析结果

同时，研究者进一步探索了BRCA2基因突变位点与侵袭性前列腺癌之间的关联。研究发现，BRCA2螺旋结构域（7.5倍，95%CI 1.69-33.4，P=0.008）和BRCA2 MEILB2结合位点（9.3倍，95%CI 1.18-73.7，P=0.03）发生突变的患者发生侵袭性前列腺癌的风险更高。但整体样本量有限，还需要更大规模的临床研究进行验证。

● 前列腺癌Panel和候选DNA损伤修复基因

研究者对29个候选基因进行检测，发现除了BRCA2、ATM和NBN之外，MSH2（OR 3.27；95%CI 1.29-8.31；P=0.01）、XRCC2（OR 6.24；95%CI 1.24-31.4；P=0.03）与侵袭性前列腺癌有关，MRE11A（OR 4.70；95%CI 1.39-15.90；P=0.01）与转移性前列腺癌有关（图2）。TP53、RAD51D、BARD1、GEN1和SLX4等5个基因也与侵袭性前列腺癌的风险有关（OR≥2），但无统计学差异。

上述提及的11种基因的有害突变，在非侵袭性前列腺癌、侵袭性前列腺癌和转移性前列腺癌中的比例分别为2.3%、5.6%和7.0%。携带这11种基因中任意一种有害突变的患者，其进展为致命性前列腺癌的风险升高了2倍（OR 2.00；95%CI 1.13-3.53；P=0.02），去除BRCA2，ATM和NBN这三种基因之后，仍有相似的结果，但仍无统计学差异（P=0.21）。

图2 候选前列腺癌基因有害突变与侵袭性前列腺癌风险有关

此外，考虑到临床意义未明突变（variants of uncertain significance，VUS）可能存在的影响，研究者进行了进一步研究，发现WRN（OR 6.35；95%CI 1.22-33.17；P=0.028）和MRE11A（OR 2.25；95%CI 1.03-4.94；P=0.043）的罕见VUS与转移性前列腺癌有关。

这项遗传学相关的研究表明，DNA损伤修复和癌症易感基因检测可以更好地为前列腺癌患者管理提供信息，预测发病和进展为侵袭性前列腺癌的风险，帮助制定治疗策略，改善前列腺癌患者预后。

目前，基因检测已经被广泛用于临床实践，但什么样的患者需要做基因检测，基因检测需要包含哪些内容，临床医生如何向患者解释阳性突变的意义等一直是临床上悬而未决的问题，尚未得出统一的结论。这项研究为基因检测在前列腺癌领域的应用提供了更多的证据。研究发现，共11种有害基因突变和2种罕见VUS可能与侵袭性或转移性前列腺癌有关，其中BRCA2和ATM基因与之的关联性最强，发生BRCA2或ATM基因突变的患者，其患有侵袭性前列腺癌或将来死于前列腺癌的风险要远高于未发生BRCA2或ATM基因突变的患者，需要对其进行严密的随访。该研究结果为我们提供了十分具有临床意义的结论，前列腺癌患者有必要进行胚系基因突变的检测，但并非所有患者都需要进行大Panel的基因检测以指导临床决策，该研究包含的29种DNA损伤修复基因和癌症易感基因可以为我们提供丰富的临床信息。

但基因检测一般在疾病相对晚期的时候开展，以指导患者的个体化治疗。对于初诊的转移性前列腺癌患者，以雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）为基础的联合治疗一直是标准治疗方案。在临床实践中，可选择的ADT药物众多，促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）是其中常用的一类药物。随着曲普瑞林6月剂型在国内上市，曲普瑞林成为目前中国唯一同时具有1月、3月和6月三种剂型的GnRH-a，为前列腺癌患者提供了更为丰富的治疗选择。

一项瑞典前列腺癌数据库（Prostate Cancer data Base Sweden，PCBaSe）登记研究[2]，纳入2006-2013年期间，12843例首次接受GnRH-a治疗（n=8105）或再次接受GnRH-a治疗（n=4738）的前列腺癌患者，评估在接受GnRH-a治疗＞3年的患者中，影响依从性的因素。多变量分析结果显示，注射间隔时间越长，患者依从性越高。在首次接受GnRH-a治疗的患者中，180天注射间隔的依从性是90天注射间隔的2.6倍[2]。同时，曲普瑞林6月剂型可以使90%以上的患者持续降低睾酮水平[3]。一项包含9项前瞻性研究的汇总分析[3]，纳入920例晚期/转移/局部治疗后生化复发的前列腺癌患者，使用曲普瑞林治疗2-12个月。结果显示，曲普瑞林6月剂型治疗的第6、9和12个月时，睾酮水平＜20 ng/dL的患者比例分别为94%、92%和91%[3]。

总体而言，随着医疗技术发展，前列腺癌治疗已经逐步呈现出长生存周期、重生活质量的“慢病化”特征。曲普瑞林6月剂型作为目前国内唯一获批的超长效GnRH-a，在保证疗效和安全性的基础上，可以进一步减少注射频率，改善了患者治疗的依从性与便利性，赋能前列腺癌长程管理。

专家简介

戴波 教授

复旦大学附属肿瘤医院

医学博士、主任医师、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科主任

中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专委会副主任委员

中国抗癌协会男性生殖系肿瘤专委会常委兼秘书长

亚洲机器人泌尿外科学会临床研究委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会腔镜内镜外科分会常务委员

中国产学研合作促进会泌尿外科医学专家委员会委员

国家肿瘤质控中心前列腺癌质控专家委员会委员

上海市泌尿外科学会委员、中国老年医学会泌尿外科分会委员

上海市卫生系统优秀学科带头人、优秀青年人才、复旦大学十大医务青年

上海市泌尿外科学会年度风云人物、仁心医者（上海市杰出专科医师奖提名奖）

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“首席微创外科主刀医生”、“MDT卓越医师”、“中国泌尿肿瘤杰出青年奖“

人民好医生(金山茶花—杰出贡献奖，泌尿肿瘤领域)

参考文献：

1. Darst BF, et al. JAMA Oncol. 2023 Nov 1;9(11):1514-1524.

2. George G, et al. Sand J Urol. 2020 Feb;54(1):20-26.

3. Breul J, et al. Adv Ther. 2017 Feb;34(2):513-523.

编辑：Rudolf

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